藥物警戒
英國警示利伐沙班增加經導管主動脈瓣置換術后患者死亡、血栓和出血事件風險
英國警示利伐沙班增加經導管主動脈瓣置換術后患者死亡、血栓和出血事件風險
2018年11月11日，英國藥品和健康醫療產品管理局（MHRA）發布信息稱，Ⅲ期臨床試驗初步分析提示，利伐沙班增加經導管主動脈瓣置換術后患者的死亡、血栓和出血事件風險，這些患者應停止使用利伐沙班并轉換成標準治療。
利伐沙班（商品名：拜瑞妥▼），是直接抑制凝血因子Xa的藥物，歐盟批準的適應癥包括：
??與阿司匹林聯合使用，或與阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定聯合使用預防成人伴有心臟生物標志物升高的急性冠脈綜合征（ACS）后的動脈粥樣化血栓事件（2.5mg）。
??與阿司匹林聯合使用預防成人冠狀動脈疾病（CDA）或處于高風險缺血事件中有癥狀的外周動脈疾病（PDA）的動脈粥樣化血栓事件（2.5mg）。
??預防成人髖關節或膝關節置換術中的靜脈血栓形成（VTE）（10mg）。
??預防具有一種或多種危險因素（如充血性心力衰竭、高血壓、≥75歲、糖尿病、卒中和短暫性腦缺血發作病史）的成人非瓣膜性房顫的卒中和全身性栓塞（15mg和20mg）。
??治療成人深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），預防成人DVT和PE的復發。
GALILEO研究設計和發現
研究17938（即GALILEO研究）是多中心開放隨機活性對照Ⅲ期臨床試驗，該試驗將經導管主動脈瓣置換術后的患者隨機分為2組，即利伐沙班抗凝組和抗血小板組，用于評估這兩組的臨床效果。
抗凝組：利伐沙班10mg和阿司匹林75-100mg每天頓服，連續服用90天，然后利伐沙班10mg頓服維持。抗血小板組：氯吡格雷75mg和阿司匹林75-100mg每天頓服，連續服用90天，然后單獨服用阿司匹林維持。
初步療效終點包括任何原因的死亡、卒中、全身性栓塞、心肌梗死、肺栓塞、深靜脈血栓形成和癥狀性瓣膜血栓形成。初步安全性終點包括威脅生命或致殘（BARC出血分類標準5型和3b/3c型）和主要的出血事件（BARC出血分類標準3a型）。有房顫的患者排除。
可用數據初步分析發現：任何原因的死亡、血栓和出血事件在兩組間存在差別（詳見表1）。在獨立數據安全監測委員會的建議下，此項試驗已在2018年8月停止。
表1：研究17938的初步發現
事件 利伐沙班組 (n=826) 抗血小板組 (n=818)
死亡或者首次血栓事件 117 (11%) 87 (9%)
任何原因的死亡 56 (7%) 27 (3%)
初級出血事件 36 (4%) 21 (2%)
以上結果是初步的，數據尚未完全收集。一旦獲得最終研究數據，MHRA將盡快評估，并及時與醫務人員溝通。
給醫護人員的建議
??Ⅲ期臨床試驗的初步分析提示：經導管主動脈瓣置換術后的患者使用利伐沙班抗凝治療的任何原因的死亡、出血風險大約是使用氯吡格雷和阿司匹林的2倍。
??利伐沙班未被批準用于心臟瓣膜置換術后，包括經導管主動脈瓣置換術（TAVR）后患者的血栓預防，不應將該藥用于這類患者。
??使用利伐沙班治療的經導管主動脈瓣置換術后患者應該停止使用利伐沙班并轉換成標準治療。
??直接作用的口服抗凝藥阿哌沙班和依度沙班未開展心臟瓣膜置換術后患者的研究，不推薦這些患者使用這些藥品。達比加群酯禁忌于心臟瓣膜置換術后患者的抗凝治療。
??通過黃卡報告任何可疑的利伐沙班藥品不良反應。
MHRA提示，利伐沙班未批準用于人工心臟瓣膜置換術后，包括經導管主動脈瓣置換術后的血栓預防。不應將該藥用于這類患者。利伐沙班在歐盟為黑三角標記藥物，報告任何懷疑和該藥相關的不良反應，并盡可能提供包括用藥史、合并用藥、不良反應發生時間、治療時間、產品的商品名、產品批號等相關信息。
（英國MHRA網站）
來源于藥物警戒快訊2018年11月27日第11期（總第187期）
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