2024年8月15日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科楊新健、張東、王坤教授團(tuán)隊(duì)在《Nano Today》發(fā)表題為“Utility of circulating plasma cell-free DNA for detection and quantification of brain arteriovenous malformations”的研究論文。論文提示在腦動(dòng)靜脈畸形中存在的KRAS體細(xì)胞突變可以在外周血的游離DNA中被檢測(cè)到，首次實(shí)現(xiàn)了腦動(dòng)靜脈畸形的“液體活檢”。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王坤、楊新健與北京醫(yī)院張東教授為論文的共同通訊作者，北京天壇醫(yī)院博士后張明琦為第一作者。

      腦動(dòng)靜脈畸形（BAVM）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管發(fā)育不良性疾病，是導(dǎo)致兒童和青年人顱內(nèi)出血的重要原因。既往多項(xiàng)研究表明80%左右BAVM患者的發(fā)病機(jī)制是由體細(xì)胞癌基因KRAS/BRAF激活突變所導(dǎo)致的，而這類體細(xì)胞突變目前只能在手術(shù)標(biāo)本中被檢測(cè)到。類似于眾多KRAS突變所致的惡性腫瘤（如肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等）靶向治療的發(fā)展，靶向治療也將在未來成為BAVM精準(zhǔn)化的新型治療方式。然而由于目前BAVM的突變檢測(cè)僅依賴于組織標(biāo)本，邁向靶向治療階段的最大障礙是無法明確患者是否攜帶體細(xì)胞突變以及突變的類型，從而無法選用適合的靶向藥。

      基于這一臨床問題，該研究團(tuán)隊(duì)收集了31例BAVM患者的組織標(biāo)本以及配對(duì)的外周血樣本，同時(shí)招募了包含各年齡段的50例受試者的外周血作為對(duì)照。使用微滴式數(shù)字PCR檢測(cè)方法分別對(duì)患者BAVM組織DNA及病例組和對(duì)照組受試者的血漿游離DNA進(jìn)行突變檢測(cè)，突變選擇為BAVM中最常見的兩個(gè)突變KRAS c.35G>A p.Gly12Asp（p.G12D）及KRAS c.35G>T p.Gly12Val（p.G12V）突變（以下簡(jiǎn)稱為KRAS G12D及KRAS G12V突變）。

      該研究分析表明，在31例BAVM患者的組織樣本中，24例（77%）被檢出了攜帶KRAS體細(xì)胞突變，其中19例為G12D突變，5例為G12V突變。這一組織檢測(cè)結(jié)果基本驗(yàn)證了既往相關(guān)文獻(xiàn)的報(bào)道。而重要的是在血液檢測(cè)方面，24例攜帶KRAS突變的患者中，15例（63%）患者的血漿游離DNA在微滴式數(shù)字PCR檢測(cè)中可以檢測(cè)到2個(gè)及以上與配對(duì)組織突變類型相同的陽(yáng)性微滴，而對(duì)照組50例受試者中均沒有樣本超過2個(gè)陽(yáng)性微滴。使用微滴式數(shù)字PCR對(duì)BAVM患者血漿游離DNA檢測(cè)的靈敏度為63%，特異性為100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為100%，陰性預(yù)測(cè)值為81%。

      上述研究結(jié)果首次成功的在BAVM患者外周血游離DNA樣本中找尋到了顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形體細(xì)胞突變的蛛絲馬跡，通過這一“液體活檢”的方法可以實(shí)現(xiàn)對(duì)部分BAVM患者提供明確的遺傳診斷。當(dāng)未來靶向藥有效的進(jìn)入臨床應(yīng)用時(shí)，該檢測(cè)方法可以在對(duì)于BAVM患者藥物的選擇方面提供突變的診斷依據(jù)，為BAVM患者提供個(gè)性化靶向治療的機(jī)會(huì)，以減緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展。