首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科學中心江濤院士/保肇實教授團隊通過首次構建完整保留腦膠質瘤微環境的類器官模型（GlioME），在組織結構、免疫組成和藥物反應方面高度模擬患者原發腫瘤，實現在患者體外藥物篩選中成功預測藥物療效。這一成果日前在國際知名學術期刊Bioactive Materials（中科院一區，影響因子20.3）上發表。

      腦膠質瘤是臨床上最常見的中樞神經系統惡性腫瘤，侵襲性強且具有高度異質性，生存率極低且嚴重影響患者的生存質量。當前常用的實驗模型（細胞系、PDX、PDCs等）普遍存在細胞成分單一、缺乏組織結構和免疫微環境等一系列局限，無法真實反映腫瘤的生物學特征與藥物反應。近年來，腫瘤類器官因具備三維結構和可快速建立等優點而受到廣泛關注，但傳統類器官大多基于酶解成單細胞再重構，過程破壞了腫瘤天然的細胞間連接和免疫微環境，限制了其在免疫機制研究和藥物評估中的應用。

      為突破上述瓶頸，研究團隊開發了一種全新的類器官構建策略——GlioME（Glioma organoid with MicroEnvironment）。該方法基于機械剪碎的腫瘤組織，無需酶解和單細胞化處理，將腫瘤組織直接包埋于低生長因子Matrigel中，于氣-液平面系統中進行三維原位培養，從而最大限度保留原始腫瘤的細胞組成、空間結構和免疫微環境。研究建立了涵蓋不同WHO分級、原發與復發、IDH突變等分型膠質瘤患者的類器官，其中88.2%培養成功。

      顯微鏡觀察顯示，GlioME形成穩定球形結構，并在Matrigel中沿基質形成“觸角樣”浸潤結構，類似膠質瘤原位侵襲行為。與懸浮法培養的類器官相比，GlioME在形態和組織結構上更貼近原發腫瘤。通過多組學數據比對，研究發現GlioME類器官在基因突變譜、CNV變化、轉錄特征和甲基化水平上均與原始腫瘤高度一致。免疫熒光染色及流式細胞術對比不同培養模型中免疫細胞的保留情況。結果顯示， GlioME在免疫細胞構成上更接近原發腫瘤。不同于傳統依賴外源免疫細胞重建的共培養模型，GlioME完整保留了患者腫瘤組織中駐留的原生免疫細胞群體。

      在類器官藥物篩選實驗中，研究團隊對GlioME模型進行了包括替莫唑胺（TMZ）、CSF1R抑制劑pexidartinib及MET抑制劑vebreltinib等藥物的系統測試。結果顯示，不同患者來源的類器官對TMZ敏感性存在顯著差異，反映臨床中個體反應差異性。在一例IDH突變、復發、CNS WHO 4級星形膠質瘤患者中，GlioME模型對TMZ反應較差，但對Vebreltinib表現出顯著藥物敏感性。基于類器官篩選結果，該患者臨床接受Vebreltinib治療，術后3個月MRI復查提示病灶顯著縮小，癥狀緩解，達RANO 2.0標準的完全緩解（CR）。后續FISH檢測證實該患者存在MET擴增，提示類器官對療效預測具有明確臨床指導意義。

      本研究建立的GlioME類器官模型在保持腫瘤遺傳特征的同時，成功保留免疫與基質成分，首次在體外實現對腫瘤微環境的完整重構。其在多組學一致性、免疫細胞保留能力和臨床轉化預測等方面的優勢，為神經腫瘤的個體化治療與新藥研發提供了強有力的研究工具和轉化平臺。

      論文題為“A Novel Organoid Model Retaining the Glioma Microenvironment for Personalized Drug Screening and Therapeutic Evaluation”，鄭成君博士為論文的第一作者，江濤院士、鄭樂民教授、保肇實教授為共同通訊作者。

      該項研究得到了青年北京學者、北京市科學技術委員會、中關村科技園區管理委員會、首都醫科大學優秀青年人才、中國醫學科學院臨床與轉化醫學研究基金、國家高技術研究發展計劃、北京市自然科學基金等專項的支持。

      論文信息：Chengjun Zheng, Peng Wang, Delong Zhang, Zheng Fang, Yutong Feng, Jie Chen, Jiahong Chen, Yiwen Fu, Bao Yang, Shuqing Yu, Li Min, Bo Xiao, Cencan Xing,

Yang Yang, Jianfeng Wang, Donghua Zou, Shipeng Ning, Tong Liu, Jun Yan,Qian Zhao, Fei Sun, Qiaodong Chen, Ying Zhang, Tao Jiang, Lemin Zheng, Zhaoshi Bao; Bioactive Materials 53 (2025) 205–217.

在線地址：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2025.07.015

（神經外科學中心 保肇實）