2024年8月15日，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科楊新健、張東、王坤教授團隊在《Nano Today》發表題為“Utility of circulating plasma cell-free DNA for detection and quantification of brain arteriovenous malformations”的研究論文。論文提示在腦動靜脈畸形中存在的KRAS體細胞突變可以在外周血的游離DNA中被檢測到，首次實現了腦動靜脈畸形的“液體活檢”。首都醫科大學附屬北京天壇醫院王坤、楊新健與北京醫院張東教授為論文的共同通訊作者，北京天壇醫院博士后張明琦為第一作者。

      腦動靜脈畸形（BAVM）是一種中樞神經系統血管發育不良性疾病，是導致兒童和青年人顱內出血的重要原因。既往多項研究表明80%左右BAVM患者的發病機制是由體細胞癌基因KRAS/BRAF激活突變所導致的，而這類體細胞突變目前只能在手術標本中被檢測到。類似于眾多KRAS突變所致的惡性腫瘤（如肺癌、結腸癌、胰腺癌等）靶向治療的發展，靶向治療也將在未來成為BAVM精準化的新型治療方式。然而由于目前BAVM的突變檢測僅依賴于組織標本，邁向靶向治療階段的最大障礙是無法明確患者是否攜帶體細胞突變以及突變的類型，從而無法選用適合的靶向藥。

      基于這一臨床問題，該研究團隊收集了31例BAVM患者的組織標本以及配對的外周血樣本，同時招募了包含各年齡段的50例受試者的外周血作為對照。使用微滴式數字PCR檢測方法分別對患者BAVM組織DNA及病例組和對照組受試者的血漿游離DNA進行突變檢測，突變選擇為BAVM中最常見的兩個突變KRAS c.35G>A p.Gly12Asp（p.G12D）及KRAS c.35G>T p.Gly12Val（p.G12V）突變（以下簡稱為KRAS G12D及KRAS G12V突變）。

      該研究分析表明，在31例BAVM患者的組織樣本中，24例（77%）被檢出了攜帶KRAS體細胞突變，其中19例為G12D突變，5例為G12V突變。這一組織檢測結果基本驗證了既往相關文獻的報道。而重要的是在血液檢測方面，24例攜帶KRAS突變的患者中，15例（63%）患者的血漿游離DNA在微滴式數字PCR檢測中可以檢測到2個及以上與配對組織突變類型相同的陽性微滴，而對照組50例受試者中均沒有樣本超過2個陽性微滴。使用微滴式數字PCR對BAVM患者血漿游離DNA檢測的靈敏度為63%，特異性為100%，陽性預測值為100%，陰性預測值為81%。

      上述研究結果首次成功的在BAVM患者外周血游離DNA樣本中找尋到了顱內動靜脈畸形體細胞突變的蛛絲馬跡，通過這一“液體活檢”的方法可以實現對部分BAVM患者提供明確的遺傳診斷。當未來靶向藥有效的進入臨床應用時，該檢測方法可以在對于BAVM患者藥物的選擇方面提供突變的診斷依據，為BAVM患者提供個性化靶向治療的機會，以減緩、阻止甚至逆轉疾病的發展。