加拿大警示奧貝膽酸與劑量處方錯誤相關的肝失代償和肝衰竭風險

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種少見的進展性自身免疫膽汁淤積性肝病，在2015年約11000名加拿大人受此影響。PBC導致膽管發炎，進而導致膽汁在肝臟淤積，對肝臟造成損害，最終導致肝硬化。盡管有有效的治療方法，但仍有10%的PBC患者進展到終末期肝病。

奧貝膽酸是法尼醇 X受體(FXR)激動劑，加拿大市場上在售的為5毫克和10毫克片劑(2017年5月上市)。有證據顯示，奧貝膽酸聯合熊去氧膽酸(UDCA)可用于治療對UDCA治療反應不充分的成年人，或作為單一治療無法耐受UDCA的成年人。在加拿大，奧貝膽酸在遵守條件政策的情況下獲得了有條件批準上市，目前正在等待臨床試驗結果，以驗證其臨床獲益。

奧貝膽酸的臨床使用劑量與肝損害嚴重程度相關。對于不太嚴重的情況[非肝硬化或補償期的肝功能A級（Child-Pugh A級）]，推薦的起始劑量是每天5毫克；對于比較嚴重的情況[肝功能B級或C級（Child-Pugh B級或C級），或者患者之前出現過失代償情況]，推薦的起始劑量是每周5毫克。當奧貝膽酸的處方劑量超過推薦劑量，或超出給藥頻率時，在PBC患者中發現了肝失代償和肝衰竭報告。

截至2018年10月10日，加拿大已經收到了8例懷疑與奧貝膽酸相關的因為處方錯誤導致的藥品不良反應報告（3例嚴重，5例非嚴重）。在4例報告中，奧貝膽酸的初始劑量為10mg（而不是5mg）。在另外4例報告中，患者的肝臟損害狀況較嚴重，給藥方式是每天用藥，而不是每周用藥。

最近，加拿大奧貝膽酸產品說明書增加了黑框警告，強調了在中度和重度肝損害的患者中，會有肝失代償及肝衰竭的風險。說明書中與此問題相關的警告和注意事項、不良反應、劑量和給藥方式、患者用藥信息項都進行了更新。此外，包裝標簽也將進行更新。

藥品說明書中針對醫務人員的重要信息：

??在上市后的報告中，當奧貝膽酸用藥比推薦劑量更頻繁時，在存在失償性肝硬化或Child-Pugh B級或C級肝功能損害的PBC患者中，已報告了肝失代償和肝衰竭病例，有些病例是致命的。

??在有中度和重度肝功能損害的患者中使用奧貝膽酸，應由有管理PBC經驗的醫務人員發起并進行監測。

??在懷疑有肝硬化的患者開始使用奧貝膽酸治療之前，應對患者的肝功能進行評估分級（Child-Pugh A、B或C級），以決定開始治療的劑量。

1.對于中度和重度肝功能損害(Child-Pugh B級和C級)和失償性肝硬化的患者，需要修改奧貝膽酸的給藥方案。

2.在輕度肝損害患者中（Child-Pugh A級），不需要修改給藥劑量。

??在Child-Pugh B或C級肝功能損害患者、或者之前出現過失代償情況的患者中，奧貝膽酸的推薦起始劑量為每周5mg（詳見表2）。

??在奧貝膽酸治療過程中，對患者應進行常規監測，包括實驗室檢查和臨床評估，以確定是否需要調整劑量。患者從肝功能損害Child-Pugh A級進展到Child-Pugh B級或C級時，其給藥頻率應降低。

為了避免每日和每周給藥方案之間的劑量處方錯誤導致嚴重不良事件, 應提醒處方醫師給藥方案要基于患者的肝功能Child-Pugh分級,并鼓勵藥師向患者確認正確的給藥劑量和向患者提供給藥說明。

表2: PBC患者人群和疾病階段的奧貝膽酸給藥方案

階段/肝功能分級 非肝硬化或補償期的肝功能A級（Child-Pugh A級） 肝功能B級或C級（Child-Pugh B級或C級），或者患者之前出現過失代償情況a

開始給藥劑量 每天5mg 每周5mg

劑量調整方案 在第一次治療6個月后，ALP或總膽紅素未充分降低的患者，以及那些可以耐受奧貝膽酸b，調整到每天1次10mg以改善治療反應的患者 在第一次治療3個月后， ALP或總膽紅素未充分降低的患者，以及那些可以耐受奧貝膽酸b，調整到每周2次5mg（至少相隔3天），隨后基于患者的反應和容忍度調整到每周2次10mg（至少相隔3天）

最大劑量 每天1次10mg 每周兩次10mg（至少相隔3天）

a:胃食管靜脈曲張出血，新的或惡化的黃疸，自發細菌性腹膜炎等

b:在劑量調整前，重新對患者肝功能進行Child-Pugh分級

注：ALP=堿性磷酸酶

參考文獻

1. Yoshida EM, Thiele S, A Fischer A, et al. Prevalence of primary biliary cholangits in Canada: First natonal study (abstract A197). JCAG 2018; 1 (Suppl.1)

March: 344–5.

2. Primary Biliary Cholangits. Markham (ON): Canadian Liver Foundaton. (accessed 2018 October 1).

3. Ocaliva (obetcholic acid) [product monograph]. San Diego (CA): Intercept Pharmaceutcals Inc.; 2018

                                     （加拿大衛生部網站）

來源于藥物警戒快訊2018年11月27日第11期（總第187期）