英國警示達(dá)利珠單抗的自身免疫性腦炎風(fēng)險

英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）于2018年9月25日發(fā)出通告，警示達(dá)利珠單抗引起的自身免疫性腦炎風(fēng)險。該風(fēng)險在一些患者停止治療數(shù)月后仍可能出現(xiàn)，停用達(dá)利珠單抗后腦炎風(fēng)險應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測12個月。

達(dá)利珠單抗（商品名為Zinbryta）于2018年3月撤出整個歐盟市場并召回，主要是因為出現(xiàn)了嚴(yán)重和潛在致命免疫反應(yīng)的報告，這些反應(yīng)影響大腦（包括腦炎和腦膜腦炎）、肝臟以及其他器官（詳細(xì)信息請參閱MHRA于2018年3月發(fā)布的Drug Safety Update）。當(dāng)時建議醫(yī)生按照臨床須知應(yīng)至少每月或更頻繁地進(jìn)行監(jiān)測，直至末次用藥后6個月。

在2018年8月，EMA從上市許可持有人（MAH）處獲知多例停用達(dá)利珠單抗后出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的腦炎的病例。同月，MAH簽署了致醫(yī)生信，告知了該風(fēng)險并更新了建議。此次MHRA基于英國藥物警戒專家顧問委員會的意見在本公告中發(fā)布了更進(jìn)一步的建議。

給醫(yī)務(wù)人員的建議：

??免疫介導(dǎo)的腦炎的病例，包括抗N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體腦炎，可發(fā)生在停用達(dá)利珠單抗數(shù)月后；

??處方醫(yī)師應(yīng)聯(lián)系停用達(dá)利珠單抗的患者和其護(hù)理人員，并建議如果發(fā)生任何常見的前驅(qū)癥狀或出現(xiàn)精神、神經(jīng)、行為、認(rèn)知或運動方面的早期常見癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)；

??如果患者出現(xiàn)非典型神經(jīng)精神癥狀，應(yīng)高度懷疑為自身免疫性腦炎；

??建議臨床醫(yī)師對自身免疫性腦炎的任何癥狀提高警惕，在停用達(dá)利珠單抗后應(yīng)繼續(xù)再監(jiān)測12個月；

??應(yīng)注意到近期文獻(xiàn)上發(fā)表一例患者使用達(dá)利珠單抗后發(fā)生膠質(zhì)細(xì)胞原纖維酸性蛋白（GFAP）α免疫球蛋白G（IgG）相關(guān)腦炎的病例；

??如果懷疑患者停用達(dá)利珠單抗后發(fā)生了腦炎，應(yīng)考慮盡快進(jìn)行更廣泛的自身抗體（如神經(jīng)元細(xì)胞表面和突觸蛋白的抗原）檢測，包括腦脊液（CSF）與血清中的抗NMDA受體抗體檢測；

??確保讓自身免疫性腦炎診斷和治療領(lǐng)域?qū)＜以u估所有可疑病例；

??通過黃卡系統(tǒng)立即報告可疑藥品不良反應(yīng)，包括停藥后發(fā)生的不良反應(yīng)。

自2018年7月10日以來共有7例停藥后發(fā)生腦炎的病例被報告，其中2例確認(rèn)為抗NMDA受體腦炎（包括1例英國病例）。一些其他腦炎病例報告的癥狀涉及了全身性皮疹、濕疹、肝酶升高、皮膚反應(yīng)、嗜酸性粒細(xì)胞增多和/或嗜酸細(xì)胞浸潤。報告的抗NMDA受體腦炎病例發(fā)生在停用達(dá)利珠單抗后的3-4個月，抗NMDA受體腦炎病例表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、嘔吐、意識不清、震顫、視覺障礙和癲癇發(fā)作。自身免疫性腦炎可以發(fā)展為嚴(yán)重且持續(xù)性大腦功能失調(diào)，可能導(dǎo)致死亡，但是經(jīng)過治療可以全面或顯著恢復(fù)，特別是盡早診斷并進(jìn)行多學(xué)科的綜合治療。在有不良反應(yīng)結(jié)果的報告中，大多數(shù)的患者未完全康復(fù)。目前尚不明確達(dá)利珠單抗的自身免疫性腦炎的發(fā)生率。

2018年7月15日一篇文獻(xiàn)報道了1例患者使用達(dá)利珠單抗后發(fā)生了激素敏感型GFAPα IgG相關(guān)的腦炎的病例?；颊弑憩F(xiàn)為攻擊性行為和偶爾的自殺意念，4個月后由于間或失語、進(jìn)行性記憶喪失、疲勞和抑郁住院治療?；颊哌M(jìn)行甲基強的松龍與血漿置換的治療后癥狀部分改善。

臨床醫(yī)師應(yīng)對自身免疫性腦炎的任何癥狀提高警惕，并將可能出現(xiàn)的癥狀以及發(fā)生如何處理的信息告知所有之前使用過達(dá)利珠單抗治療的患者和其護(hù)理人員。如果多發(fā)性硬化患者表現(xiàn)為非典型癥狀，尤其是神經(jīng)精神疾病癥狀，應(yīng)全面了解患者用藥史，如果發(fā)現(xiàn)之前使用過達(dá)利珠單抗，應(yīng)高度懷疑自身免疫性腦炎。如果停用達(dá)利珠單抗的患者懷疑發(fā)生了腦炎，醫(yī)生應(yīng)在腦脊液和血清中進(jìn)行NMDA受體抗體的檢測。既然近期報道了1例抗GFAP的腦炎病例，應(yīng)進(jìn)行更廣泛的自身抗體的檢測（例如神經(jīng)元細(xì)胞表面和突觸蛋白的抗原）。保證讓自身免疫性腦炎診斷和治療領(lǐng)域?qū)＜以u估所有可疑病例。許多患者可能沒有典型的自身免疫性腦炎抗體，意識到這一點很重要，因此在調(diào)查不一致時可能就需要一個臨床診斷。

參考信息：

1.   Graus F, et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15: 391–404.

2.   Liu H, et al. Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with an ovarian teratoma: two cases report and anaesthesia considerations. BMC Anesthesiol 2015; 15: 150.

3.   Newman MP, et al. Autoimmune encephalitis. Intern Med J 2016; 46: 148–57.

4.   Luessi F, et al. GFAPα IgG-associated encephalitis upon daclizumab treatment of MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018; 5: e481.

（英國MHRA網(wǎng)站）

來源于藥物警戒快訊2018年10月23日第10期（總第186期）