藥品不良反應信息通報（第18期） 警惕頭孢拉定導致血尿

編者按：

　　藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應信息通報》（以下簡稱《通報》）公開發布以來，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。

　　本期通報為頭孢拉定安全性問題專刊。頭孢拉定是治療呼吸道感染、泌尿生殖道感染的常用藥物，國家藥品不良反應監測中心曾于2005年9月，在第九期《通報》中對其引起血尿等不良反應情況進行了通報。此后，我中心一直高度關注該品種的安全性問題，尤其是與用藥相關的血尿。

　　目前，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫數據顯示，頭孢拉定引起血尿問題依然突出。為使醫務工作者、藥品生產經營企業以及公眾了解此情況，本期以專刊再次發布信息通報，旨在提醒廣大臨床醫師在選擇用藥時，應進行充分的效益/風險分析，并在用藥過程中密切關注其嚴重不良反應；相關生產企業應對頭孢拉定引起血尿的發生機制進行深入研究，綜合評價該品種的效益/風險，及時采取有效措施，最大程度減少同類藥品不良反應的重復發生，保障公眾的用藥安全。

　　國家藥品不良反應監測中心將繼續關注該品種的安全性問題，及時反饋相關信息，從而為保障公眾用藥安全發揮應有的作用。

警惕頭孢拉定導致血尿

　　頭孢拉定（Cefradine），為第一代頭孢菌素，適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮膚軟組織感染等。

　　一、國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫情況

　　2005年9月，由于頭孢拉定引起血尿的病例報告日趨增多，國家藥品不良反應監測中心（以下簡稱“國家中心”）于第九期《藥品不良反應信息通報》中對頭孢拉定引起血尿相關安全性問題進行通報。

　　（一）藥品不良反應第九期信息通報時的情況

　　1. 通報時國家中心病例報告數據庫情況

　　截止到2005年6月30日，國家中心共收到有關頭孢拉定的不良反應/事件報告1450余份，其中有關血尿的不良反應/事件報告210余份，占14.50%。在血尿的不良反應/事件報告中，注射用頭孢拉定200余份，占97.63％，說明靜脈給藥導致血尿的可能性更大；從報告上看，與藥物劑量、濃度、給藥速度有關；在年齡分布上，兒童占半數以上；發生血尿的同時，伴有部分腎外表現，如：皮疹、發熱、腰腹痛等；停藥后經積極治療大多預后良好。

　　2.WHO藥品不良反應病例報告數據庫情況（1975年-2005年）

　　以“Cefradine”為檢索詞共檢索到不良反應病例報告806例，涉及不良反應1328例次 ，其中血尿16例次，占1.20%。

　　（二）藥品不良反應第九期信息通報后的情況

　　通報發布后，國家中心仍陸續收到與頭孢拉定相關的病例報告。2005年7月—2008年8月期間，頭孢拉定的不良反應/事件報告8620余份，其中有關血尿的不良反應/事件報告914份，占10.60%。在血尿的不良反應/事件報告中，注射用頭孢拉定845份，占92.50％；在年齡分布上，14歲以下兒童占半數以上（55.36%）；頭孢拉定導致血尿的問題依然突出。

　　二、文獻報道情況

　　（一）國內報道的有關藥物性血尿文獻（1998—2003年）多篇[1]，從引起藥物性血尿患者的性別及年齡分布來看，所收集的280例病例中，男：女比例 3.06:1，3歲以內小兒所占比例最高（39.64%）。

　　從引起藥物性血尿的藥物種類來看，在涉及的50種中西藥中，抗生素為16種129例（占46.07%），其中以頭孢拉定最多82例（34.29%）。

　　（二）臨床應用中有關于頭孢拉定可引起一些較嚴重不良反應的文獻報道[2]，呈逐年增多的趨勢。頭孢拉定的臨床不良反應有精神異常、聽力減退、遲發型變態反應、過敏性休克、藥物性血尿、藥物性溶血、尖端扭轉型室速、頻發室性早搏、急性心肌損傷及排尿困難10余種類型。

　　（三）對中國生物醫學文獻數據庫（1996-2002年）中有關β-內酰胺類抗生素所致腎損害文獻的綜述和分析 [3]，β-內酰胺類抗生素所致的不良反應臨床表現多樣，其中以腎臟損害和過敏性休克較為嚴重。在選擇的數據庫中6年中共收集有關β-內酰胺類抗生素所致腎損害的文獻122篇，共計356例。其中頭孢拉定致腎損害發生率占居首位（76.81%）。在所致腎損害的臨床類型中，藥物性血尿居首位（282/321），占全部病例的87.85%，其中頭孢拉定263例，占血尿病例的93.26%。詳見下表：

藥物 例數 構成比

（%） 藥物 例數 構成比

（%）

頭孢拉定 265 76.81 頭孢氨芐 3 0.87

頭孢唑啉 21 6.09 頭孢噻肟 3 0.87

頭孢地嗪 16 4.64 哌拉西林+他唑巴坦 2 0.58

氨芐西林 7 2.03 頭孢呋辛 2 0.58

阿莫西林 7 2.03 甲氧西林 1 0.29

青霉素 6 1.73 頭孢克肟 1 0.29

頭孢曲松 5 1.45 頭孢克羅 1 0.29

頭孢哌酮 4 1.16 苯唑西林+哌拉西林 1 0.29

　　（四）檢索《中國醫學文獻數據庫》（1980～2001年2月）及《藥學文摘》（1990～2000年）有關頭孢拉定不良反應的報道 [4]，結果在108例病例中，年齡＜12歲的有93例，占發生率的86.1%。

　　三、頭孢拉定引起藥物性血尿的臨床特點

　　1.大多數患者既往無藥物過敏史，原發疾病基本為上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往體健，肝、腎功能正常。

　　2.兒童患者發病率高。

　　3.用藥至發生血尿的時間短，多數為數分鐘、數小時或數天，最長不超過2周，以速發型為主。

　　4.靜脈給藥導致血尿的可能性更大。

　　5.發生血尿的同時，伴有部分腎外表現，如：皮疹、發熱、腹痛等。

　　6.停藥后經積極治療大多預后良好，追蹤尿常規、腎功能正常，一般不遺留腎功能損害，經10h～7d的時間全部病例的血尿均消失，3d內恢復正常者占76.43%。提示頭孢拉定對腎損害為一過性的。

　　四、頭孢拉定引起藥物性血尿的發病原因分析

　　頭孢菌素具有腎毒性，不同品種腎毒性差別較大。第一代頭孢菌素中頭孢噻啶、頭孢噻吩、頭孢唑啉的腎毒性較為突出，頭孢拉定腎毒性相對較弱。但我中心在有關β-內酰胺類抗生素所致腎損害的文獻分析中發現，頭孢拉定致腎損害報道數量占居首位。而藥物性血尿是β-內酰胺類抗生素所致腎損害的臨床類型之首位，其中頭孢拉定占血尿病例的93.26%，頭孢拉定導致血尿的問題十分突出。可能與以下因素有關：

　　（一）藥物本身的化學結構特點

　　有報道認為，在7位C原子的取代基中有-COOH基的頭孢菌素有阻抑血小板凝聚的功能，而頭孢拉定即屬此類。血尿原因是否與其化學結構有關，有待進一步證實。

　　（二）藥物本身的生物學特點

　　頭孢拉定為第一代半合成頭孢菌素,有一定的腎毒性。該藥在體內基本不被代謝，90%以上都是以原形藥由尿排泄，口服頭孢拉定0.5g，其尿峰濃度為2000mg/L，血藥濃度為16mg/L。靜脈給藥時，腎臟更易積聚高濃度的頭孢拉定從而改變腎小球通透性或析出結晶損傷腎毛細血管導致血尿。另外，本品進入體內后主要集中分布于近曲小管上皮細胞和腎間質組織，大劑量應用時尿液濃度過高，可引起近曲小管壞死和急性腎衰。頭孢菌素類藥物腎毒性通常表現為血尿、蛋白尿、管型尿及腎功能減退。其腎損害于停藥后一般可以逆轉[5]。

　　頭孢拉定與所有頭孢類抗生素一樣有抑制腸道菌群產生維生素K的作用，具有抑制血小板凝聚功能，一旦腎損害可加重出血和血尿。這種情況下，小嬰兒多見，可能與小嬰兒腸道菌群比較脆弱有關[6]。

　　（三）各種不合理用藥情況加重血尿的發生

　　1.頭孢拉定在臨床使用中存在各種不合理用藥情況，如超適應癥使用、缺乏依據用藥、不適宜的預防用藥、劑量過高、速度過快、濃度過大、配伍禁忌等，這些情況在很大程度上加重了頭孢拉定不良反應的發生。

　　2.年齡分布上，兒童在病例中占絕大多數，這可能與兒童腎發育尚未完全有關。如剛出生的嬰兒的腎基底膜厚為100nm，而成人為300nm，即兒童的腎小球通透性更高，也就更易發生血尿。因此，兒童是發病的特定易感人群[4]。

　　3.大量靜脈用藥，導致血尿高發。在血尿的不良反應/事件報告中，90％以上的血尿為靜脈給藥導致，且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關。

　　4.同時合并使用非甾體抗炎藥、氨基糖苷類等腎毒性藥物，導致血尿的發生率增加。

　　（四）部分患者存在對β-內酰胺類抗生素的易感因素

　　個別機體對頭孢拉定致敏物質發生變態反應，藥物作為抗原，激活免疫反應，導致血管脆性及腎小管血管炎性反應使通透性增加而影響腎小球的濾過功能，并非藥物對腎臟毒性損害。

　　（五）藥品的質量不均一

　　在復雜的生產過程中，殘留的溶劑、催化劑，反應不完全的原體、中間體和副產物，以及儲存過程中，受外界影響產生的雜質等，都可導致嚴重的不良反應。數據庫和文獻分析均發現，不同廠家的產品引起血尿的發生率存在差異，提示血尿的發生可能與藥品質量不均一有關。

　　五、相關建議

　　（一）建議醫護人員用藥后監測尿常規和腎功能變化，一旦發現異常應立即停藥。建議臨床醫生嚴格掌握用藥適應癥，嚴格選取藥物的用法、用量（包括用藥次數和給藥途徑），一定要避免劑量過大、滴注速度過快、濃度過高，避免與其它腎毒性藥物配伍使用。特殊人群（特別是兒童）應慎用或在監測下使用，并盡快明確診斷，及時給予對癥治療。

　　（二）建議相關生產企業對頭孢拉定導致血尿的原因進行研究，全面分析導致血尿的原因。努力改進生產工藝，提高產品質量，減少不良反應的發生。加強藥品不良反應監測工作，主動收集產品的不良反應/事件。

　　（三）鑒于不合理用藥降低藥品治療效果，貽誤病情，增加藥品不良反應，導致耐藥菌株增加，浪費有限醫藥資源等諸多危害，建議藥品生產、經營企業和醫療機構各方加強臨床合理使用抗菌藥的教育與宣傳，避免此類嚴重不良反應和藥源性疾病的重復發生。

　　參考文獻：

　　[1] 林婉貞等. 藥物性血尿的文獻分析.中國現代實用醫學雜志，2004，（6）：19-21

　　[2] 祝衡水．頭孢拉定不良反應綜述．藥物流行病學雜志，2000，9（4）：191-192

　　[3] 梁雁等．345例β-內酰胺類抗生素所致腎損害文獻分析，藥物流行病學雜志，2003，12（4）：198-201

　　[4] 吳激等．頭孢拉定致血尿原因分析．中國藥房，2002，13（2）：104-105

　　[5] 王小穩．頭孢拉定致血尿23例臨床分析．臨床醫學，2004，24（7）：45-46

　　[6] 陳家聲．頭孢類抗生素引起的出血傾向．黑龍江醫學，1991，1：37

第九期《藥品不良反應信息通報》相關內容

頭孢拉定與血尿

　　頭孢拉定（別名先鋒六號、頭孢菌素Ⅵ、先鋒霉素Ⅵ、頭孢環已烯等），為第一代頭孢菌素，對不產青霉素酶和產青霉素酶金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌、A組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌等革蘭陽性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。適用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮膚軟組織感染等。

　　1988年至2005年6月，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中有關頭孢拉定的病例報告共1450余份，不良反應表現為血尿的病例報告達210余份，其中使用注射用頭孢拉定為200余份（占97.63％）。

　　頭孢拉定引起藥物性血尿的特點：在年齡分布上，兒童占半數以上；大多數患者既往無藥物過敏史，原發疾病基本為上呼吸道感染，感冒咳嗽等，既往體健，肝、腎功能正常；用藥至發生血尿的時間短，多數為數分鐘、數小時或數天，最長不超過2周；靜脈給藥導致血尿的可能性更大，且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關；發生血尿的同時，伴有部分腎外表現，如：皮疹、發熱、腰腹痛等；停藥后經積極治療大多預后良好。

　　典型病例：患兒因上呼吸道感染，靜脈滴注頭孢拉定1.0g，約3小時后，患兒小便呈紅色，無其他不適。送檢尿常規：潛血呈4＋，紅細胞滿視野。停用頭孢拉定，給予維生素C1.0g、安甲苯酸靜推，口服強的松、安絡血，3日后，恢復正常。

　　鑒于頭孢拉定可導致血尿的發生，與患者年齡（兒童易發）、藥物劑量、濃度、給藥速度、藥物配伍等因素有關。故提醒臨床醫生，尤其兒科醫生要合理、規范用藥，嚴格掌握用藥及靜脈用藥指征。用藥時注意給藥濃度、速度、分次給藥等，注意藥物之間的配伍禁忌，監測尿常規、腎功能。一旦發生血尿應立即停藥，避免再用同類或易致腎損害的藥物，并盡快明確診斷，及時給予對癥治療。同時建議加強臨床合理使用抗生素的教育與宣傳。