藥品不良反應信息通報（第19期） 警惕阿昔洛韋導致急性腎功能損害

編者按：

　　藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應信息通報》（以下簡稱《通報》）公開發布以來，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。

　　本期通報為阿昔洛韋安全性問題專刊。阿昔洛韋治療單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病的常用藥物，國家藥品不良反應監測中心曾于2006年9月，在第十一期《通報》中對其引起急性腎功能衰竭等不良反應情況進行了通報。此后，我中心一直高度關注該品種的安全性問題，尤其是與用藥相關的急性腎功能損害。

　　目前，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫數據顯示，急性腎功能損害的問題依然突出。為使醫務工作者、藥品生產經營企業以及公眾了解此情況，本期以專刊再次發布信息通報，旨在提醒廣大臨床醫師在選擇用藥時，應進行充分的效益/風險分析，并在用藥過程中密切關注其嚴重不良反應；相關生產企業應對阿昔洛韋引起急性腎功能損害的發生機制進行深入研究，綜合評價該品種的效益/風險，及時采取有效措施，最大程度減少同類藥品不良反應的重復發生，保障公眾的用藥安全。

　　國家藥品不良反應監測中心將繼續關注該品種的安全性問題，及時反饋相關信息，從而為保障公眾用藥安全發揮應有的作用。

　　　　　　　　　　　警惕阿昔洛韋導致急性腎功能損害

　　阿昔洛韋，為合成的核苷類抗病毒藥，體內和體外對單純性皰疹病毒Ⅰ型（HSV-1）、Ⅱ型（HSV-2）及水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）均有抑制作用。臨床用于治療單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病。

　　2006年9月，國家藥品不良反應監測中心（以下簡稱“國家中心”）對阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭（ARF）相關安全性問題進行了通報。自通報發布至2008年11月30日，國家中心又收到有關阿昔洛韋的不良反應/事件報告4430余例，其中，急性腎功能損害（肌酐>2mg/dL）不良反應/事件報告63例，其他有關泌尿系統損害的不良反應/事件報告43例。具體表現為：腎功能損害84例次，急性腎損害3例次，間質性腎炎1例次，腎絞痛10例次，血尿20例次，蛋白尿5例次，尿頻4例次，少尿5例次，無尿1例次。急性腎損害的問題依然突出，且不合理用藥狀況未得到明顯改善。

　　一、急性腎功能損害病例情況分析

　　（一）報告來源

　　63例病例來自浙江、江西、安徽、寧夏、北京、山東、福建、廣東、重慶、云南、河北、上海等21個省、自治區、直轄市。

　　（二）患者情況

　　1.性別：63例病例報告中，女性18例，男性45例。由于例數較少，加之現有報告系統的局限，尚不能判斷性別因素是否存在差異。

　　2.年齡：＜18歲 3例，18-60歲 50例，>60歲 9例，不詳1例，平均年齡42歲，其中兒童用藥2例。

　　3.原患疾病:主要為帶狀皰疹、生殖器皰疹、口唇單純性皰疹、急性上呼吸道感染等，既往肝腎功能正常。

　　4.用藥原因：主要為帶狀皰疹、生殖器皰疹、口唇單純性皰疹、急性上呼吸道感染、病毒性腦炎、結腸炎等。

　　（三）用藥情況

　　1.用法用量

　　63例病例報告中，均為靜脈給藥，用藥劑量在0.25-2.0g之間不等，其中1例為靜脈加口服聯合給藥。

　　2.用藥次數

　　每日1次給藥55例，每日2次給藥4例，每日3次給藥4例。

　　3.合并用藥情況

　　病例中標識單獨用藥的49例，合并用藥14例，主要并用藥品為頭孢哌酮鈉/舒巴坦、左氧氟沙星、阿洛西林鈉、鹽酸去甲萬古霉素、復方新諾明等抗菌藥。

　　（四）不良反應情況

　　1.不良反應臨床表現

　　不良反應主要表現為惡心、嘔吐,腎區疼痛、腰痛、腹痛，血尿、發熱等。

　　2.不良反應發生時間

　　用藥到急性腎功能損害發生時間：＜1天 38例，＜2天 9例，＜3天 6例，＜一周 8例，＞一周2例（1例7天，1例10天）。

　　3.不良反應結果

　　好轉36例，治愈24例，填表時尚未好轉3例。

　　二、急性腎功能損害病例中不合理用藥情況分析

　　國家藥品不良反應監測中心數據庫中的資料顯示，63例急性腎功能損害病例中，47例存在不合理使用阿昔洛韋的情況，部分病例同時存在多種不合理用藥情況。

　　1. 超適應癥使用

　　阿昔洛韋說明書中明確提示：適用于單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘的治療。但國家中心數據庫顯示，63例急性腎功能損害病例中超適應癥使用7例，占10.9%，主要超適應癥情況有急性上呼吸道感染、病毒性腦炎、結腸炎等。

　　2. 用法用量不當

　　阿昔洛韋說明書中明確提示：成人常用量，按體重一次5—10mg/kg，隔8小時滴注1次，共5—10日，成人一日最高劑量按體重為30mg/kg，每8小時不可超過20 mg/kg；小兒常用量，按體表面積一次250mg-500mg /m2或按體重一次10mg/kg，一日3次，隔8小時滴注1次，共5-10日，小兒最高劑量為每8小時按體表面積500mg/m2。反之，快速靜脈注射、給予過高的劑量，阿昔洛韋會因其在腎小管中的濃度過大而結晶沉淀導致肌酐及血尿素氮升高而繼發引起腎衰。

　　但國家中心數據庫顯示，63例急性腎功能損害病例中超劑量使用情況嚴重。63例病例中超劑量使用41例，占急性腎功能損害病例占65.1%。其中單次劑量超過推薦劑量10%-30%者9例，單次劑量超過推薦劑量30%-60%者14例，單次劑量超過推薦劑量60%-90%者11例，單次劑量超過推薦劑量90%者7例，個別病例單次超劑量達2倍以上。

　　同時，給藥次數不合理情況嚴重，63例急性腎功能損害病例中每日1次給藥者56例，每日2次給藥者4例，均不符合說明書中一日3次、隔8小時滴注1次的要求。不合理的減少給藥次數而增加每次使用劑量，不僅更易導致腎功能損害，而且不能維持有效的血藥濃度。

　　3.給藥濃度過高

　　阿昔洛韋說明書中有關藥液的配制明確提示：該藥配制最后藥物濃度不超過7g/L。但國家中心數據庫顯示，部分病例未按規定操作，藥液的配制濃度過高，導致急性腎功能損害。

　　此次統計的63例急性腎功能損害病例中高濃度給藥導致急性腎功能損害1例，占1.6%。

　　4. 給藥速度過快

　　阿昔洛韋說明書中明確提示：僅供靜脈滴注，每次滴注時間要求在1小時以上。靜脈滴注時宜緩慢，否則可發生腎小管內藥物結晶沉淀，引起腎功能損害。但國家中心數據庫顯示，臨床上有些病例輸液速度過快，滴注時間往往不足1小時。

　　此次統計的63例急性腎功能損害病例中給藥速度過快導致急性腎功能損害1例，占1.6%。

　　5.配伍不合理

　　阿昔洛韋說明書中明確提示：與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別是腎功能不全者更易發生。但國家中心數據庫資料顯示，臨床上存在阿昔洛韋和腎毒性藥物合用，最終導致急性腎功能損害的情況。

　　此次統計的63例急性腎功能損害病例中2例合并使用腎毒性藥物導致急性腎功能損害2例，占3.2%。

　　三、阿昔洛韋引起急性腎功能損害的發病機制

　　文獻指出阿昔洛韋在體內代謝率很低，主要經腎由腎小球濾過和腎小管分泌而排泄，約45%—79%的藥物以原形由尿排泄。由于本品在尿中溶解度很低，在靜脈內快速或過量輸注后，可引起腎小管內結晶沉淀, 致腎小管堵塞, 引起急性腎功能衰竭。

　　阿昔洛韋在臨床使用中存在各種不合理用藥情況，如超適應癥使用、劑量過高、速度過快、濃度過大、配伍禁忌、限制進水、血容量不足、用藥后無充分水化等，這些情況在很大程度上加重了阿昔洛韋不良反應的發生。

　　四、相關建議

　　（一）建議臨床醫生嚴格掌握適應癥，嚴格選取藥物的用法、用量（包括用藥次數和給藥途徑），一定避免劑量過大、滴注速度過快、濃度過高，避免與其它腎毒性藥物配伍使用。老年人、兒童、腎功能不全等高危、特殊人群應慎用或在監測下使用。使用過程中醫護人員應仔細觀測患者的腎功能損害征兆和癥狀，包括少尿、無尿、血尿、腰痛、腹脹、惡心、嘔吐等，監測尿常規和腎功能變化，一旦發現異常應立即停藥，并盡快明確診斷，及時給予對癥治療。

　　（二）建議藥品生產、經營企業和醫療機構各方加強臨床合理使用抗病毒藥物的教育與宣傳，充分告知醫生其藥品存在潛在風險，避免此類嚴重不良反應和藥源性疾病的重復發生。

 第十一期《藥品不良反應信息通報》相關內容

　　　　　　　　　　　　　　　阿昔洛韋與急性腎功能衰竭

　　阿昔洛韋，別名無環鳥苷，無環鳥嘌呤核苷等，為人工合成的第二代核苷類廣譜抗病毒藥，對單純性皰疹病毒Ⅰ型（HSV-1）、Ⅱ型（HSV-2）及水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）均有抑制作用，是臨床治療生殖器皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一線藥物。

　　1988年至2006年5月，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中有關阿昔洛韋的病例報告928份。阿昔洛韋不良反應主要表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、頭痛、泌尿系統損害、肝功能損害、皮疹、過敏樣反應等。其中有關泌尿系統損害的病例報告34份：急性腎功能衰竭22例，腎功能異常9例，腎小管損害1例，腎絞痛1例，血尿1例。在泌尿系統損害病例報告中，急性腎功能衰竭占64.71％。

　　一、阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭的特點

　　綜合分析現有資料，阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭有如下特點：

　　1、大多數患者既往無藥物過敏史，原發疾病基本為面部皰疹，生殖器皰疹等，既往體健，肝、腎功能正常；

　　2、各年齡均有發病，但老年人、血容量不足、有基礎腎臟疾病者更易發生；

　　3、用藥至發生血尿的時間短，可數小時或數天，最長不超過2周，以速發型為主；

　　4、靜脈給藥導致急性腎功能衰竭的可能性更大，且與藥物劑量、濃度、給藥速度有關；

　　5、發生血尿的同時，部分病例伴有腎外表現，如：腰痛、腰酸、惡心、嘔吐等；

　　6、阿昔洛韋致急性腎功能衰竭的病理特征可表現為急性腎小管壞死或急性間質性腎炎；

　　7、停藥，經積極治療后大多預后良好，一般不遺留腎功能損害，僅有部分患者留有不同程度的腎功能損害，甚至危及生命。

　　二、阿昔洛韋引起急性腎功能衰竭的典型病例

　　患者，男性，49歲，因帶狀皰疹，給予阿昔洛韋1.0g加入500ml生理鹽水靜脈滴注，約1小時左右，患者無不適感覺。后外用阿昔洛韋軟膏3日，發現未見好轉，再次到診所靜脈滴注阿昔洛韋，給藥劑量同前，在用藥四分之三（約半小時左右），患者自覺腰酸，腰痛，但能忍受，繼續將余下的藥液滴完，整個用藥時間不到40分鐘。其后5、6個小時出現腹脹、無尿、腰痛。當時查血Scr 257μmol/L，尿蛋白（＋＋）。遂急診轉入上級醫院，復查腎功能Scr已上升至559μmol/L，腹部B超未見異常，血壓153/96mmHg。腎區無扣痛，雙下肢無浮腫，無惡心、嘔吐、發熱、頭痛等其他不適癥狀。后經輸液、堿化尿液處理，小便量漸增多，Scr下降到404μmol/L。

　　三、臨床不合理用藥的情況

　　國家藥品不良反應監測中心數據庫中的資料顯示，臨床上阿昔洛韋存在不合理使用的情況，部分急性腎衰的發生與之有關。主要表現為以下幾種情況：

　　1、超適應癥使用情況

　　阿昔洛韋說明書中明確提示：適用于單純皰疹病毒感染、帶狀皰疹、免疫缺陷者水痘的治療。但國家中心數據庫顯示，928份報告中共涉及27種用藥原因，其中24種用藥原因屬于超適應癥使用，占88.89%。

　　典型病例：

　　患者，男性，49歲，因上呼吸道感染于4月22日靜脈滴注阿昔洛韋0.75克，當晚開始出現腰區疼痛。4月23日繼續靜脈滴注阿昔洛韋0.5克，疼痛加劇。4月24日尿常規：尿蛋白+++，紅細胞0-2個，白細胞0-1個，尿量略有減少。4月25日尿量明顯減少，尿常規：尿蛋白++，隱血++，RBC18個/高倍，腎功能： Scr372.1μmol/L，BUN13.11mmol/L，并出現竇性心動過緩，心率44次/分。經停用可疑藥物，堿化尿液、補液、利尿等治療后，患者于5月15日腎功能恢復正常，但心率緩慢仍持續存在，至6月6日心率仍為53次/分。

　　2、靜脈點滴速度過快

　　阿昔洛韋說明書中明確提示：僅供靜脈滴注，每次滴注時間要求在1小時以上。靜脈滴注時宜緩慢，否則可發生腎小管內藥物結晶沉淀，引起腎功能損害。但國家中心數據庫顯示，臨床上有些病例輸液速度過快，滴注時間往往不足1小時。

　　典型病例：

　　患者，男性，34歲，因生殖器皰疹給予阿昔洛韋0.25g加入5%生理鹽水250ml靜脈滴注， 20余分鐘滴完。患者自訴站起準備離去時，突覺兩側腰部劇烈疼痛，呈刀割樣，遂平臥休息10多分鐘后稍好轉。當晚因疼痛而無法入睡。次日就診于醫院，查BUN12.44mmol/L，Scr392μmol/L，尿常規：尿蛋白++，隱血-，B超：無異常。期間腰痛感呈晨輕暮重，無緩解。轉至上一級醫院查BUN12.9mmol/L，Scr470μmol/L，尿常規：尿蛋白-，急診入院。予對癥處理。

　　3、濃度過大

　　阿昔洛韋說明書中有關藥液的配制明確提示：該藥配制最后藥物濃度不超過7g/L。但國家中心數據庫顯示，部分病例未按規定操作，藥液的配制濃度過高，有的甚至將0.75g阿昔洛韋溶于50ml生理鹽水中靜脈滴注，導致急性腎衰。

　　典型病例：

　　患者，男性，37歲，因患帶狀皰疹，于2005年8月21日給予阿昔洛韋0.75g加入生理鹽水50ml，靜脈滴注。次日，用藥后10分鐘出現腰痛、全身不適而停止，休息半個小時后自覺好轉后繼續再藥，用完后上述癥狀加重，轉院，診斷為急性腎衰。

　　4、口服和靜脈注射兩種劑型聯合用藥

　　典型病例：

　　患者，男性，20歲，因左眼瞼病毒感染于2005年7月2日在武漢一診所靜脈滴注阿昔洛韋一次（具體用法用量不詳），同時口服阿昔洛韋片0.4g ，日1次、局部外用阿昔洛韋軟膏及阿昔洛韋滴眼液。用藥5小時后出現上腹部及腰背部疼痛，為陣發性燒灼痛，并伴有頻繁劇烈惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，便意增多、黃稀便一次。停用注射和口服藥物，繼續使用外用和滴眼藥。7月3日中午有發熱（自測37.2℃）、畏寒、頭昏，去醫院就診，檢查尿常規：尿蛋白++、白細胞++，腹部B超提示“雙腎彌漫性病變”，腎功能提示Scr384μmol/L、BUN11.1mmol/L，考慮為急性腎衰，收入腎內科，立即停用以上藥物。體檢：上腹部壓痛（+），雙腎區扣擊痛（+），其他未見異常。給予相關治療，7月7日查腎功能示：CRE 105μmol/L、BUN 4.6mmol/L，病情好轉。

　　5、存在配伍禁忌

　　阿昔洛韋說明書中明確提示：與腎毒性藥物合用可加重腎毒性，特別是腎功能不全者更易發生。但國家中心數據庫資料顯示，臨床上存在阿昔洛韋和腎毒性藥物合用，最終導致急性腎衰的情況。

　　典型病例：

　　患者，男性，41歲,因病毒性角膜炎，2004年5月7日給予阿昔洛韋1.0g靜點；日1次，復方新諾明2片口服，日2次。后出現上腹不適，惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內容物，小便量減少，500-600ml/天，3天。5月9日查Scr594μmol/L，BUN16.9mmol/L。5月11日行血液透析治療1次后緩解。

　　四、建議

　　鑒于阿昔洛韋引發的急性腎功能衰竭與超出規定的適應癥用藥、藥物劑量過大、濃度過高、給藥速度過快、藥物配伍不當等因素有關。故提醒臨床醫生要合理、規范用藥，嚴格掌握用藥，特別是靜脈用藥指征。老年人、孕婦、兒童等高危特殊人群應慎用或在監測下使用。用藥時注意給藥濃度、速度、分次給藥及用藥后水化治療等問題，避免與其它腎毒性藥物配伍使用，用藥期間應監測尿常規和腎功能。一旦發現異常應立即停藥，并盡快明確診斷，及時給予對癥治療。同時建議加強臨床合理使用抗病毒藥物的教育與宣傳，避免此類嚴重不良反應和藥源性疾病的重復發生。