藥品不良反應(yīng)信息通報（第16期） 警惕壯骨關(guān)節(jié)丸引起的肝損害

編者按：

　　藥品不良反應(yīng)信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度。《藥品不良反應(yīng)信息通報》（以下簡稱《通報》）公開發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。

　　本期通報為壯骨關(guān)節(jié)丸安全性問題專刊。壯骨關(guān)節(jié)丸是治療退行性骨關(guān)節(jié)病的常用藥物，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心曾于2001年11月，在第一期《通報》中對其引起肝損害等不良反應(yīng)情況進(jìn)行了通報。此后，我中心一直高度關(guān)注該品種的安全性問題，尤其是與用藥相關(guān)的肝損害。

　　目前，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，壯骨關(guān)節(jié)丸引起肝損害問題依然突出。為使醫(yī)務(wù)工作者、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解此情況，本期以專刊再次發(fā)布信息通報，旨在提醒廣大臨床醫(yī)師在選擇用藥時，應(yīng)進(jìn)行充分的效益/風(fēng)險分析，并在用藥過程中密切關(guān)注其嚴(yán)重不良反應(yīng)；相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對壯骨關(guān)節(jié)丸引起肝損害的發(fā)生機制進(jìn)行深入研究，綜合評價該品種的效益/風(fēng)險，及時采取有效措施，最大程度減少同類藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，保障公眾的用藥安全。

　　國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心將繼續(xù)關(guān)注該品種的安全性問題，及時反饋相關(guān)信息，從而為保障公眾用藥安全發(fā)揮應(yīng)有的作用。

警惕壯骨關(guān)節(jié)丸引起的肝損害

　　壯骨關(guān)節(jié)丸是治療退行性骨關(guān)節(jié)病常用中藥口服復(fù)方制劑。2005年版《中國藥典》處方為：狗脊、淫羊藿、獨活、骨碎補、續(xù)斷、補骨脂、桑寄生、雞血藤、熟地黃、木香、乳香、沒藥；功能與主治：補益肝腎，養(yǎng)血活血，舒筋活絡(luò)，理氣止痛。用于肝腎不足、血瘀氣滯、脈絡(luò)痹阻所致的骨性關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損，癥見關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、麻木、活動受限。

　　2001年11月19日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心（以下簡稱國家中心）首次通報了壯骨關(guān)節(jié)丸引起肝損害等不良反應(yīng)情況，通報發(fā)布后，國家中心仍陸續(xù)收到與壯骨關(guān)節(jié)丸相關(guān)的病例報告，其肝損害問題依然存在。

　 （一）壯骨關(guān)節(jié)丸相關(guān)病例報告整體情況

　　國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫中，與壯骨關(guān)節(jié)丸相關(guān)的病例報告整體呈現(xiàn)以下特點：

　　1.近年來壯骨關(guān)節(jié)丸涉及的病例報告數(shù)量呈增長趨勢。

　　2.不良反應(yīng)表現(xiàn)以肝損害為主，通報后（2001年11月）至2008年5月27日，國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫共收到相關(guān)病例報告158例，不良反應(yīng)表現(xiàn)主要為：皮疹、瘙癢，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃痛，血壓升高，肝功能異常，其中表現(xiàn)為肝損害的47例（30.4%）。

　 （二）肝損害相關(guān)病例報告分析

　　1.報告來源 

　　47例肝損害相關(guān)病例報告來自13個省、自治區(qū)、直轄市。

　　2.患者基本情況

　　(1) 性別：47例病例報告中，男性18例，女性29例。

　　(2) 年齡：平均年齡52歲，其中65歲以上老年人6例（最大年齡77歲）。

　　(3) 原患疾病：主要為骨性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰間盤突出、頸椎病、骨質(zhì)增生、腰肌勞損等老年退行性骨關(guān)節(jié)病變。

　　3.用藥情況

　　(1) 用法用量：全部病例報告均口服用藥，大部分患者日用藥劑量在說明書規(guī)定范圍，亦有部分病例存在超量情況：5例日劑量18克（超量50%），1例日劑量24克（超量100%）。有29例（61.7%）患者連續(xù)用藥超過30天，超出說明書規(guī)定的療程。

　　(2) 合并用藥：大部分為單獨用藥，少數(shù)（5例）存在合并其他藥品情況。合并藥品分別為：筋海龍骨膠囊、骨刺片、通痹片、壯骨粉、安定片，各為1例。經(jīng)逐例分析，基本可排除合并用藥的影響。

　　4.不良反應(yīng)情況

　　(1) 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)

　　全部病例報告臨床表現(xiàn)較為一致，主要為乏力、納差、尿黃，皮膚瘙癢，大便顏色灰白，體征可見皮膚鞏膜黃染，部分可見皮膚抓痕，少數(shù)病例（2例）出現(xiàn)肝臟增大，僅有2例做了嗜肝病毒排查（陰性），2例肝穿刺均示肝內(nèi)膽汁淤積。部分病例肝功能檢測實驗室數(shù)據(jù)為：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）98–399U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）47–428 U/L，γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）188–231 U/L，堿性磷酸酶（AKP）275–317 U/L，總膽紅素（TBil）23.2–169μmol/L，直接膽紅素（DBil）9.2–103μmol/L。

　　(2) 不良反應(yīng)名稱

　　47例報告中不良反應(yīng)名稱為膽汁淤積型肝炎10例，其余37例的不良反應(yīng)名稱是肝損害、肝功能異常、肝炎及其相關(guān)臨床表現(xiàn)。

　　(3) 發(fā)病時間和住院時間

　　全部病例發(fā)病時間3–154天，平均發(fā)病時間為35天，大部分（74.5%）在用藥后3–9周出現(xiàn)不同程度的肝損害表現(xiàn)；根據(jù)有不良反應(yīng)結(jié)局時間記錄的26例報告統(tǒng)計，患者住院時間為7–60天，平均住院時間34天，其中住院時間集中于3–9周者，占76.9%。

　　(4)不良反應(yīng)結(jié)果

　　經(jīng)停藥，對癥治療，患者預(yù)后情況良好。47例報告中，好轉(zhuǎn)26例，治愈21例，無死亡病例。

　　5.導(dǎo)致肝損害的可能因素分析

　　(1) 目前，47例病例報告原患疾病基本在說明書規(guī)定的范圍，但存在超劑量、超療程用藥問題，這些原因均可能增加肝損害不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。

　　(2) 機制研究的文獻(xiàn)報道 

　　檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(1990年–2008年6月)，有關(guān)壯骨關(guān)節(jié)丸文獻(xiàn)共計28篇，其中不良反應(yīng)報道共19篇（67.9%），有關(guān)肝損害的病例報告13篇（68.4%），包括機制研究1篇[1]。早期有關(guān)壯骨關(guān)節(jié)丸引發(fā)肝損害機制的研究，對早期公布的八味藥（淫羊藿、獨活、熟地、雞血藤、木香、狗脊、川斷、骨碎補）分別進(jìn)行了傳統(tǒng)中醫(yī)文獻(xiàn)檢索，除獨活具有小毒，其他成分均無明顯肝毒性記載[2-3]。據(jù)現(xiàn)代中藥藥理學(xué)毒理研究提示，該方劑中至少已發(fā)現(xiàn)2種成分可造成實驗動物（大鼠和豚鼠）的肝損害。如獨活含有佛手柑內(nèi)酯、歐芹酚甲醚、歐芹屬乙素、異補骨脂素和花椒毒素等，動物實驗提示，無論是急性毒性試驗還是長期毒性試驗均可引起實驗動物的肝毒損害，其病理變化為肝細(xì)胞混濁腫脹，脂肪變性和急性出血性壞死，如花椒毒素以1–2mg/kg劑量給豚鼠連續(xù)用藥5個月可使其肝臟壞死[2-4]。另一味中藥淫羊藿給藥3天，小鼠即出現(xiàn)嘔吐、納少、活動減少，給藥15天處死，可見肝臟脂肪變性[3-4]。當(dāng)然，單一成分的藥理研究結(jié)果不能等同于方劑的作用，對于其引起肝損害不良反應(yīng)的機制還有待于進(jìn)一步研究。

　　(三)相關(guān)建議

　　國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)分析提示，壯骨關(guān)節(jié)丸與肝損害的關(guān)聯(lián)性較為明確，發(fā)生機制尚待進(jìn)一步研究。故建議臨床醫(yī)師在選擇用藥時，應(yīng)進(jìn)行充分的效益/風(fēng)險分析，注意辨證施治，用藥過程中密切監(jiān)測肝功能，肝功能異常或特異體質(zhì)者慎用。建議患者應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，避免大劑量、長期連續(xù)用藥；一旦出現(xiàn)納差、尿黃、皮膚黃染等癥狀應(yīng)及時停藥就醫(yī)。建議相關(guān)企業(yè)開展肝損害不良反應(yīng)發(fā)生機制的深入研究，采取有效措施做好壯骨關(guān)節(jié)丸的使用和安全性問題的宣傳和培訓(xùn)，促進(jìn)醫(yī)生、患者的合理用藥。

參考文獻(xiàn)：

　　[1] 鄧培媛等.壯骨關(guān)節(jié)丸致肝損害30例報告[J].中國新藥雜志,1996,5(3):212-214.

　　[2] 陳貴廷.本草綱目通釋[M].北京學(xué)苑出版社,1992:517,568.

　　[3] 冉先德.中華藥海[M].哈爾濱出版社,1993:76,78,654.

　　[4] 李廣勛.中藥藥理毒理與臨床[M].天津科技翻譯出版公司,1992:94,391.

第一期《藥品不良反應(yīng)信息通報》相關(guān)內(nèi)容

壯骨關(guān)節(jié)丸與肝損害

　　壯骨關(guān)節(jié)丸用于治療退行性骨關(guān)節(jié)病。近年來，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集到的病例報告和文獻(xiàn)報道中，關(guān)于使用壯骨關(guān)節(jié)丸引起的可疑藥品不良反應(yīng)病例報道主要為肝損害、高血壓和過敏性疾病等，其中肝損害110例，高血壓38例。壯骨關(guān)節(jié)丸引起的肝損害主要為膽汁瘀積型肝炎。典型病例如下：

　　一女性患者，47歲，因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，1995年5月開始服用壯骨關(guān)節(jié)丸6g，每日二次，服藥 30 天后，出現(xiàn)乏力、尿黃如濃茶色，皮膚黃染，伴明顯皮膚瘙癢，大便呈灰白色。6月份入院治療，化驗檢查：ALT 339u/L、AST 126u/L、ALP 317u/L、GGT 231u/L、T-BiL 169umol/L、D-BiL 103umol/L、PTA 80%，甲乙丙丁戊型肝炎病毒學(xué)標(biāo)志均呈陰性。肝穿病理檢查提示膽汁瘀積型肝炎。停用壯骨關(guān)節(jié)丸，靜脈滴注強力寧、胸腺肽，口服肝泰樂治療，50天后，肝功能恢復(fù)正常出院。

　　現(xiàn)有資料提示壯骨關(guān)節(jié)丸可能引起肝損害。建議壯骨關(guān)節(jié)丸應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴(yán)格按照適應(yīng)癥使用，避免大劑量、長療程服用。服用本品者，尤其老年患者或有肝炎病史患者在治療期間應(yīng)注意肝功能監(jiān)測。