美國食品藥品監督管理局（FDA）在2009年第1期《藥物安全通訊》（Drug Safety Newsletter）中，對其收到的戒煙藥伐尼克蘭(varenicline)和安非他酮（bupropion）的上市后數據進行了分析，認為患者發生自殺事件與使用伐尼克蘭或安非他酮有相關性。FDA的分析報告如下：

　　伐尼克蘭（0.5mg片和1mg片，商品名Chantix）于2006年被批準用于戒煙。該藥是煙堿樣乙酰膽堿受體亞型α4β2的部分激動劑，具有高親和力。伐尼克蘭與尼古丁競爭結合α4β2受體，對α4β2受體有部分激動作用，這一般被認為是伐尼克蘭發揮治療作用的原因[1,2]。

　　安非他酮最早在1985年獲得批準，用于治療重性抑郁障礙。安非他酮150mg緩釋片（商品名Zyban）于1997年被批準用于戒煙，隨后的幾年中，這種藥物的非專利產品也開始供應。安非他酮是單環的氨基酮類抗抑郁藥，化學結構上與傳統的三環類、四環類或SSRI抗抑郁藥沒有關系。它是神經元去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑，但作用相對較弱，不抑制單胺氧化酶，也不改變對5-羥色胺的再攝取。雖然安非他酮產生治療作用的機制不明，但一般認為它對去甲腎上腺能和/或多巴胺能活性的作用是這種藥物產生療效的原因[3]。

　　FDA回顧分析了從兩種藥物批準之日起到2007年11月27日，不良事件報告系統（AERS）中有關自殺觀念和自殺行為的報告。其中，伐尼克蘭有153例報告（自殺觀念116例，自殺行為37例），安非他酮有75例報告（自殺觀念46例，自殺行為29例）。由于存在低報問題，這些病例可能只是這段時間內所發生的此類事件的一部分。這兩個產品每年的總處方量和銷售數量估計有數百萬之多。

　　自殺觀念和自殺行為病例分析

　　表1列出了AERS病例的人口統計學數據。大多數病例都是在戒煙治療時發生了自殺觀念或自殺行為。對于伐尼克蘭，128例明確不良事件發生時間的病例中，86%在服藥期間開始出現癥狀；72例明確不良事件發生時間的安非他酮病例中，93%在服藥期間出現了自殺觀念和自殺行為。對于這兩種藥物，從開始治療到發生事件的中位時間不足2周。兩種藥物停藥后癥狀減輕的患者所占比例相似，伐尼克蘭為35%，安非他酮為33%。

　　41%的伐尼克蘭病例（63/153）報告患者的思維或行為變化明顯。這63例病例中，有37例（59%）是首次出現這種情況，而其余的26例為原有精神病加重（患者以前自覺病情穩定）。安非他酮患者中23%（17/75）認為開始治療后自己的思維和/或行為與過去相比發生了明顯變化，這17例中有11例（65%）是首次出現這種情況，其余6例是原有精神病加重。

　　對于注明用藥劑量的報告，多數都是按推薦劑量用藥。具體來說，在伐尼克蘭的自殺觀念報告中，95%（78/82）是按推薦劑量用藥，在其自殺行為報告中，93%（15/16）是按推薦劑量用藥。對于安非他酮，在自殺觀念的報告中96%（25/26）是按推薦劑量用藥，在自殺行為的報告中，100%（14/14）是按推薦劑量用藥。

　　表2列出了自殺觀念和自殺行為報告的相關精神病因素。對于伐尼克蘭病例，一半左右自殺事件發生于有精神病史的患者中；42％的病例同時還合并使用了抗精神病藥物。安非他酮治療的患者中，有精神病風險因素的患者比例稍低。特別要注意，報告有自殺傾向的患者中，許多人沒有精神病史和/或當時沒有并用抗精神病藥物。另外，許多病例沒有提供精神病史方面的信息，也沒有提供合并使用抗精神病藥物的情況。

　　對于這兩種藥物，報告最多的精神病史是抑郁癥。具體來說，77例有精神病史的伐尼克蘭報告中，58％（45/77）為抑郁癥病史；18例有精神病史的安非他酮報告中，66％（12/18）為抑郁癥病史。抑郁癥也是報告自殺傾向患者最常合并的精神事件。具體來說，伐尼克蘭報告和安非他酮報告中分別有50%和70%將抑郁癥列為合并的精神事件。

　　表3列出了伐尼克蘭和安非他酮自殺觀念和自殺行為報告的不良事件結果。大多數不良事件結果嚴重，包括死亡和住院。

　　綜上，AERS數據提示自殺事件與伐尼克蘭或安非他酮可能有聯系。應提醒醫務人員密切監測，注意患者使用伐尼克蘭和安非他酮戒煙時是否有神經精神癥狀（如行為改變、激越、抑郁心境、自殺觀念或自殺行為）。醫務人員如果發現服用這些藥物的患者有自殺觀念和/或自殺行為，應當向FDA報告。鑒于吸煙有害健康，醫務人員應當繼續與患者密切配合，幫助他們戒煙。

　　典型病例

　　伐尼克蘭

　　病例1：45歲的女護士，自訴她正在按說明服用伐尼克蘭，協助戒煙。她曾經吸煙4年左右（1～1.5包/天）。用伐尼克蘭治療10周后，她報告說自己出現了自殺觀念、攻擊行為、行為失常、情緒失控和頭腦不清。停用伐尼克蘭1周后癥狀“沒有上面所說的那樣嚴重了”，盡管還有點兒“殘留癥狀”。她自述很少飲酒，因甲狀腺功能減退在用左甲狀腺素鈉治療。

　　病例2：30歲的女性患者，自訴她在用伐尼克蘭0.5mg/天幫助自己戒煙，已經按說明用藥5天。她在報告中指出：“我很抑郁，沒有明顯原因，開始有自殺想法。我擔心我會傷害自己或傷害別人。我還有點兒驚恐，不能吃東西。我想我可能瘋了，感覺非常不舒服。我停用了那種藥，36小時后，我又恢復了我原來的樣子。”

　　安非他酮

　　病例1：27歲的女性患者，有吸煙史11年，1包/天，正在服用安非他酮150mg BID進行戒煙治療。用安非他酮治療15天后，患者自訴感覺“情緒不好”，經常會大哭一場。患者威脅要自殺，說：“死活都無所謂。”患者沒有明確的抑郁癥病史。

　　病例2：46歲的男性煙民，用安非他酮150mg BID治療4天后，出現抑郁、驚恐、偏執、感覺改變和自殺想法。患者當時停藥。沒有提供該事件是否緩解的信息。患者自訴有慢性抑郁癥家族史。

　　參考信息：

　　1. Stack NM. Smoking cessation: an overview of treatment options with a focus on varenicline. Pharmacotherapy. 2007;27（11）:1550-7.

　　2. Potts LA, Garwood CL. Varenicline: the newest agent for smoking cessation. Am J Health Syst Pharm. 2007;64(13):1381-4.

　　3. Jorenby D. Clinical efficacy of bupropion in the management of smoking cessation. Drugs. 2002;62（Suppl 2）:25-35.

　　（FDA網站）

本文摘自《藥物警戒快訊》2009年4月2日第3期（總第65期）