藥物警戒
羅氏公司警告嗎替麥考酚酯致畸風險
2007年10月，羅氏公司發布了告醫療衛生人員的信，警告在妊娠期間使用嗎替麥考酚酯（mycophenolate mofetil,商品名：驍悉/CellCept）可能增加流產和先天性畸形的風險，并更新了藥品說明書。
嗎替麥考酚酯是一種免疫抑制劑，可抑制淋巴細胞的增殖功能，用于預防同種異體腎臟、心臟或肝臟移植患者的器官排斥反應，多與環孢素和皮質類固醇聯合使用。
此次說明書變更是基于美國全國移植后妊娠登記處（United States National Transplantation Pregnancy Registry，NTPR）提供的數據和其他收集到的妊娠期女性全身暴露于嗎替麥考酚酯的上市后數據。根據NTPR的數據和羅氏公司遍布全球的不良事件報告系統，在妊娠期間使用嗎替麥考酚酯可能會增加妊娠前三個月發生流產的風險和先天性畸形的風險，特別是包括兔唇和顎裂在內的外耳和其它面部畸形，以及肢體遠端、心臟、食道和腎臟的畸形。
2006年12月，NTPR公布的前瞻性研究發現，24名女性移植患者在接受嗎替麥考酚酯的治療期間共報告了33次妊娠，其中15次自然流產（45%），其余18次產下嬰兒并成活。在這18名嬰兒中，有4人出現了結構畸形（structural malformation）（22%）。
在有關77名婦女妊娠期間全身暴露于嗎替麥考酚酯的上市后數據中（從1995年到2007年），25名發生自然流產，14名嬰兒或胎兒出現畸形，其中6名為耳部畸形。這些上市后數據均屬于自愿報告，由此評估不良事件的發生率不一定準確。
在臨床前動物生殖毒性研究中也曾觀察到類似的結構畸形。在嗎替麥考酚酯的開發過程中，進行了動物生殖毒性的研究，評估了發生出生缺陷的可能性，結果表明，即使未發生母體毒性，胚胎吸收和畸形的發生率也有所增加。根據體表面積進行換算，雌性大鼠和家兔接受的嗎替麥考酚酯的劑量分別相當于人類腎臟和心臟移植患者建議劑量的0.02到0.9倍。在子代大鼠中，發生的畸形包括無眼、無下頜和腦積水。在子代家兔中，發生的畸形包括心臟異位、腎異位、膈疝和臍疝。
更新的說明書將該藥的妊娠類別從C類（不能排除對胎兒產生傷害的風險）改為D類（存在對胎兒產生風險的陽性證據）。在黑框警告部分提示：“育齡女性用藥者必須采取避孕措施，醫生應告知女性患者，妊娠期間使用驍悉可能增加流產和先天畸形的風險”。在注意事項/妊娠部分提示：“從上市后數據和美國全國移植后妊娠登記處所提供的資料來看，驍悉對人類胎兒產生風險的陽性證據與在動物生殖毒性研究的結果相似，因此將妊娠類別改為D”。
羅氏公司警告，治療開始前一周，育齡女性的血清或尿妊娠試驗結果應該為陰性，靈敏度至少為25mIU/mL。除非獲得了陰性的妊娠試驗結果，否則不得使用嗎替麥考酚酯進行治療。服用嗎替麥考酚酯的育齡女性（包括青春期女性和圍絕經期女性）必須接受避孕咨詢服務，并且采取有效的避孕措施。在嗎替麥考酚酯治療開始前4周，患者就應嚴格避孕。在治療期間和停用嗎替麥考酚酯后6周內，患者應繼續采取避孕措施。應告知患者嗎替麥考酚酯可能降低口服避孕藥中激素的血藥濃度，理論上可能降低避孕藥物的有效性。計劃懷孕的患者不得使用嗎替麥考酚酯，除非使用其他免疫抑制劑不能得到有效的治療。
（羅氏公司）
本文摘自《藥物警戒快訊》2007年5月30日第18期（總第49期）
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