我是美國食品藥品監督管理局(FDA)局長Andrew C. von Eschenbach。非常感謝有機會參加本次關于FDA對馬來酸羅格列酮（商品名為文迪雅、Avandamet和Avandaryl）安全性評價的聽證會。

　　我今天上午的陳述打算放在這樣一個非常重要又復雜的社會挑戰背景下進行，即既要給患者和醫療專業人員提供大量、及時的信息，同時又要做出監管決定，而這些決定將對那些挽救生命和改善健康的行為產生影響。

　　I. 藥品安全性：風險-利益平衡

　　FDA對安全性問題的闡述，仍是世界上藥品監管的金標準。對于藥品安全性這個概念，切記沒有哪個藥品是絕對安全的，要認識到有時候一個藥品的安全性信息要在該藥上市后才會顯露出來，這一點很重要。對于某個藥品，只有在申請者證明對于某個具體人群和某個具體適應癥而言該藥的利益大于風險，并且說明該藥符合安全性和有效性的法定標準以后，FDA才會予以批準。由于對任何一個藥品來說，能夠對多少患者進行研究，都有一些實際限制，所以在批準以前進行的臨床試驗中，不一定所有的潛在風險都能暴露出來。實際上，嚴重不良反應可能是在上市后臨床試驗或通過不良事件自發性報告或者是通過這兩種途徑偶然發現的。

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　　Ⅱ.羅格列酮和2型糖尿病的治療

　　作為一個以科學為依據的監管機構，FDA根據可靠的科學研究做出監管決定。不僅如此，FDA的決定還必須在對所有科學研究和數據進行全面、嚴謹和規范的分析后做出。對羅格列酮，FDA嚴格遵循了這個程序，接下來我就給大家概括介紹一下這個程序。

　　FDA于1999年批準文迪雅用于2型糖尿病的治療。自批準以后，有很多臨床研究探討了羅格列酮與其他糖尿病藥相比單獨或聯合治療的效果。這些研究也使大家對于羅格列酮的一些安全性問題有了新的認識。自藥品批準以來，FDA根據臨床試驗和上市后報告中發現的信號，一直都在對幾個與心臟有關的不良事件（如液體潴留、水腫以及充血性心衰）進行監測。

　　FDA對該產品的說明書已經做了幾次更新，以反映出這些新的數據。2006年4月，在說明書的“警告”部分添加了新的數據，說明在一些患者中心臟病發作和心臟相關性胸痛可能會增多。這次修改的依據是在已有充血性心衰的患者中開展的一項臨床對照試驗的結果。在這項研究中，已知有輕度充血性心衰的糖尿病患者隨機分入安慰劑組或羅格列酮組，結果在羅格列酮組觀察到的心臟病發作或心絞痛的數量比安慰劑組高。雖然這個差異沒有統計學意義，但是我們認為這個信息在臨床上是非常重要的，所以把它添加進了產品說明書。

　　2006年8月，文迪雅的生產商GSK公司把一項薈萃分析報告遞交給了FDA。這是一項對42項獨立、雙盲、隨機、對照臨床試驗進行的匯總分析，這些試驗的目的是通過在2型糖尿病患者中與安慰劑或其他抗糖尿病治療相比，評價羅格列酮治療2型糖尿病的療效。該公司還同時遞交了一項基于人群的數據庫研究，下文將討論這項研究。在羅格列酮的心血管安全性方面，這項匯總分析和這項基于人群的數據庫研究得出的結論不一致。自那以后，FDA又獲得了其他一些已經發表或未發表的長期對照臨床研究結果。在審查了迄今為止所有研究以后，發現這些數據相互不符，羅格列酮與心臟病發作的危險性升高之間關系不明。

　　Ⅲ. 對醫療產品可能風險的信息溝通

　　FDA承諾盡早溝通新出現的關于醫療產品安全性的信息。但是任何信息溝通都必須是可靠的，慎重的，都必須考慮到信息公告會對患者和執業醫生產生的影響。

　　使用羅格列酮是否會增加心臟病發作的風險，以及在證據不一致的情況下如何溝通信息和溝通什么信息，這些問題說明了在盡早公布新的安全性信息和等到完成科學評價并做出監管決定后才公布信息之間存在著矛盾。在FDA進行評價期間以及在決定采取哪種監管措施以前，公布安全性信息有幾種結果。根據某個糖尿病藥品（如羅格列酮）的某個令人關注的信號，患者可能會單方面選擇停藥，雖然FDA和其他醫學專家建議不要這么做。停用任何一種抗糖尿病治療都可能會導致血糖失控，而其本身就帶有風險，包括感染和視力模糊加重。另外，對某個患者來說，換用其他抗糖尿病藥不一定能達到類似的血糖控制水平。而且其他抗糖尿病藥也有其自身的安全性問題。

　　我先來介紹一下FDA曾經發布的關于羅格列酮心臟病發作風險的公告。FDA沒有在2006年8月對GSK公司遞交的數據進行公布，這是因為從匯總分析得出的數據和從基于人群的研究得出的數據不一致，所以我們開始在內部對這些數據重新進行全面的分析。2007年5月21日，FDA根據GSK的匯總分析發布了安全警告，這項對以前完成的臨床試驗的匯總分析顯示，使用羅格列酮的患者發生心臟病和因心臟病死亡的風險顯著升高。另外，FDA的這項警告也指出，來自這個藥品長期對照臨床試驗的其他一些已發表數據和未發表數據沒有顯示有這種風險，實際上這些數據對使用羅格列酮的患者發生缺血性心血管事件的風險提出了不一致的證據。我們勸告患者在評價其治療選擇時要咨詢醫生。同樣在5月21日，《新英格蘭醫學雜志》上也發表了一篇由Steven Nissen博士進行的薈萃分析報告。在此報告發表以前，FDA不知道Nissen博士研究的方法，也不知道其結果。Nissen的分析是根據42項對照臨床試驗的數據進行的，納入的試驗數量與GSK公司的匯總分析相同，很多試驗都相同的，但不是全部相同。盡管研究方面有差異，但是在文迪雅心肌缺血的風險性方面，兩者得出的結論卻相似。

　　2007年5月23日，按照在2007年4月舉行的內部監管情況說明會議上FDA高級職員提出的建議，FDA給文迪雅和吡格列酮（商品名為Actos）的生產商發了信函，要求在產品說明中添加一個黑框警告，更加突出地強調在某些患者中發生充血性心衰的風險。雖然這兩個藥原先的“警告”部分都已經強調過了這個問題，但是FDA還是決定提出此項要求，因為這些藥品還是被開給了有相當嚴重的心衰患者。FDA會堅持不懈地與這兩家公司合作，完成這些修訂。

　　2007年5月29日，FDA舉行了一次“利益相關方會議”，討論了最近關于羅格列酮的安全警告。因為我們想確保羅格列酮的任何信息既能夠表達明確，又能夠讓相關聽眾了解，所以我們邀請了40多個組織參加會議，這些組織分別代表患者、醫療專業人員和政府管理機構。

　　另外，FDA還通過自己的網站，向患者和醫療專業人員提供羅格列酮的現有信息。公布的信息反映了FDA當前對這個藥品現有數據的分析，而不是說FDA已得出羅格列酮與新出現的安全性問題之間有因果關系的結論，也不是說FDA建議醫療專業人員不要再處方這個產品。

　　Ⅳ. 下一步的措施

　　FDA已經決定在近期召開一個咨詢委員會會議，因為我們非常擔心醫務人員和患者會因為媒體對《新英格蘭醫學雜志》上這篇文章的報道而對文迪雅的安全性感到困惑。在公開的咨詢委員會會議上，糖尿病和心臟病專家將會回顧分析FDA收到的來自企業的整套數據。FDA將請咨詢委員會針對其他可以采取的監管措施提出意見。

　　Ⅴ. 背景信息和數據

　　藥品的利益-風險評價是一個動態過程，正在進行的羅格列酮的評價也不例外。FDA已經收到并將繼續收到一些羅格列酮的臨床研究數據。這些研究在設計（比如匯總分析、薈萃分析、單個隨機對照臨床試驗以及觀察性流行病學研究）、入選人群、隨訪期長短等方面各不相同。其中，有2項大規模、長期的臨床終點研究（RECORD和BARI-2D）正在進行中，對患者的隨訪已接近完成。這2項研究都可得出有價值的信息。另外，有2項已經完成的長期研究已于近期發表，即DREAM研究（由學術界研究者開展的一項研究，不是由GSK公司開展的）和ADOPT研究（由GSK公司開展的一項上市后研究）。我們正在努力工作，盡快分析這些研究中有價值的數據，以便能夠更好地認識羅格列酮的風險和利益。這些研究和數據的總結如下：

　　A. 臨床試驗數據——對42項研究的薈萃分析

　　前面已經提到，在2006年8月，GSK公司把一項薈萃分析遞交給FDA，這是對42項獨立、雙盲、隨機、對照臨床試驗進行的匯總分析（meta-分析）。這項合并分析包括8604例使用羅格列酮的患者和5633例隨機分組使用各種其他治療方案（包括安慰劑）的患者。一般情況下，這些研究具有不同的療效終點，設計目的也不是完全為了探討心血管安全性。治療組用藥方案不都相同，包括使用羅格列酮單獨治療，也包括羅格列酮與胰島素、磺酰脲類和/或二甲雙胍的聯合治療。對照組也不盡相同，包括單用安慰劑組，或加入其他抗糖尿病藥治療組，以及其他抗糖尿病治療方案組。合并的患者人群變化多樣，包括糖尿病病程平均范圍為5～13年的患者，也包括有心血管病危險因素（如心肌梗塞病史、搭橋術、腦卒中、周圍血管疾病以及“紐約心臟協會分級”為1級和2級的心衰）的患者。除4項研究外，其余所有研究的持續時間都是6個月或更短。

　　在GSK公司遞交的這項匯總分析中，羅格列酮治療組受試者與對照組受試者相比，心肌缺血的總發生率分別為1.99%和1.51%，風險比為1.31（95%CI為1.01-1.70）。這種風險相當于羅格列酮組患者發生心肌缺血事件的風險超出對照組30%（也就是說如果這個風險估計值是準確的，并且一個患者在某一年內出現心臟病發作的風險為2%，那么使用羅格列酮會使該風險升至2.6%。這不是說使用羅格列酮的糖尿病患者發生心臟病發作的危險性為30%）。如果獲得證實，這些數據就會令人非常擔憂，因為糖尿病患者發生心臟病的風險本來就已經升高。

　　FDA的科學家發現GSK公司的這項匯總分析所用的方法有幾個主要問題。在42項試驗中，羅格列酮可作為單藥治療，也可與磺酰脲類、二甲雙胍和胰島素聯合使用，這項匯總分析對這些治療組中的匯總結果進行了比較。GSK公司的匯總分析將患者分配至暴露組，這種方法沒有保持42項研究的每項研究中對不同治療的隨機比較，也沒有繼續使用每個患者在研究中的具體情況作為分析單位。這不是一般公認的對多項獨立的隨機研究進行薈萃分析的方法，他們這種匯總方法得出的結果只是比較結果，可能有偏倚，也無法解釋。因此FDA決定自己進行薈萃分析，以更徹底地評價這個安全性信號。FDA正在加緊工作，以便在接下來的幾周內完成這項復雜的分析。

　　B. 在使用抗糖尿病藥患者中對冠心病終點的平衡隊列研究（Balanced Cohort Study of Coronary Heart Disease Outcomes in Patients Receiving Anti-diabetic Agents）

　　這項平衡隊列研究是利用一個醫療與藥房報銷數據庫對33363例患者進行的一項觀察性研究（即上述的基于人群的研究），是由GSK公司開展的，與上述薈萃分析同時遞交給FDA。該研究使用傾向匹配評分法（Propensity matching）對心血管病危險因素和患者開始治療時要考慮的其他因素進行了匹配。大約有90%的患者沒有心血管病史。這項研究的聯合心血管終點是因心肌梗塞和冠狀動脈重建術住院。研究中所包括的患者在2000～2004年期間開始用羅格列酮治療。治療組包括羅格列酮、二甲雙胍或磺酰脲類單獨治療組；口服二聯（2個藥物）治療組；還包括胰島素的聯合治療組。隨訪時間1.2年。聯合心血管終點的發生率在含羅格列酮治療組為1.75個事件/100病人-年，其他治療組為1.76個事件/100病人-年（風險比為0.93; 95%CI為0.80-1.10）。這些結果與GSK公司的薈萃分析結果不符，沒有顯示使用羅格列酮不良心血管事件終點的危險性升高。

　　C. 糖尿病終點轉歸進展試驗（A Diabetes Outcomes Progression Trial，ADOPT）

　　ADOPT是一項IV期上市后承諾研究，是在4351例患者中進行的隨機、雙盲研究。這項研究對羅格列酮、二甲雙胍或格列本脲單獨治療在新診斷的2型糖尿病患者中血糖控制的改善情況和維持情況進行了比較。排除了被診斷為心血管病的患者。中位隨訪時間為4年。心肌缺血事件風險比為：羅格列酮組與二甲雙胍組相比為0.96（95%CI為0.66, 1.38）；羅格列酮組與格列本脲組相比為1.16（95%CI為0.78, 1.73）；二甲雙胍組與格列本脲組相比為1.22（95%CI為0.082,1.80）。ADOPT試驗的結果已經發表（New England Journal of Medicine355;23 pg2427-2443 December 7, 2006）。這些數據不支持羅格列酮組與二甲雙胍組或格列本脲組相比缺血風險性升高。特別要指出的是，很多治療指南建議用二甲雙胍作為2型糖尿病的一線治療，并且在其他長期研究中已經顯示，二甲雙胍可以降低心血管疾病發生風險。最終研究報告已于2007年2月遞交給FDA，目前正在進行審查。

　　D. 用雷米普利和羅格列酮治療減少糖尿病評價研究 （The Diabetes Reduction　Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication Study，DREAM）

　　DREAM研究是在糖尿病前期患者中開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，目的是明確早期使用藥品治療是否能夠預防發生顯性2型糖尿病。這項研究是在近5300例患者中開展的，這些患者隨機分入羅格列酮組或安慰劑組，隨訪期平均為3年。這項研究還打算探討羅格列酮和/或雷米普利是否可延緩顯性2型糖尿病的發生。因此，這項試驗采用了析因設計（factorial　design），患者隨機分入下列4個治療組中：安慰劑組、羅格列酮組、雷米普利組或羅格列酮+雷米普利組。就像在《柳葉刀》（Lancet）雜志上所報道的那樣，這項研究顯示在這些糖尿病前期患者中，羅格列酮有延緩2型糖尿病發生的作用（雷米普利組未見此作用）。另外，已發表的報告還指出，在使用羅格列酮治療的患者（即羅格列酮+安慰劑組和羅格列酮+雷米普利組）中，心血管缺血性事件的風險升高（30%），這個風險沒有統計學意義。要說明的是，羅格列酮組的總死亡率低于安慰劑組，但這個差異同樣也沒有統計學意義。

　　DREAM研究是由McMaster大學的科學家開展的，GSK公司最近才從McMaster獲得數據庫做進一步的分析。在近期與FDA一起召開的會議上，GSK公司介紹了對研究中4個獨立治療組分開數據的分析，在已發表的文章中沒有報告這些數據。這些數據顯示，羅格列酮單獨治療組與安慰劑組相比，心肌梗塞、腦卒中或心血管死亡的風險沒有升高。FDA還沒有收到DREAM研究的數據，所以目前還不能獨立地評價這些數據。FDA希望GSK公司能夠在不久的將來把DREAM研究數據遞交給FDA。

　　E. 羅格列酮的心臟終點和血糖控制評價研究（The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes Study，RECORD）

　　RECORD研究是一項大規模、正在進行的、隨機開放性試驗，這項研究的目的是評價使用羅格列酮添加治療后患者的心血管終點，與使用二甲雙胍或一個磺酰脲類藥品添加治療的患者對照（已經在用二甲雙胍治療的患者再隨機添加羅格列酮或磺酰脲類治療，已經在用磺酰脲類治療的患者再隨機添加羅格列酮或二甲雙胍治療）。RECORD研究正作為對歐洲藥品管理局（EMEA）的一項上市后承諾，由GSK公司開展。RECORD的設計是羅格列酮與聯合對照相比的非劣效性（non-inferiority）安全性研究，主要終點是心血管死亡和住院（包括充血性心衰）。雖然這項研究與羅格列酮的其他研究不同，不是設盲的研究，但是對RECORD研究中的心臟事件，則是采用對治療分組設盲的方式由一個心血管終點委員會裁定的。

　　這項研究是在歐洲25個國家的300多個研究中心開展的，每個中心計劃入選10～20例患者。這項非新藥臨床研究（在美國以外進行的研究，FDA沒有對其方案或研究設計提供意見）在2001年開始，在2003年完成了病例入選，入選了4400多例患者，計劃隨訪5年。這項研究仍在進行中，最后1例患者有望于2008年末達到預定的隨訪期。這項研究由一個數據監測委員會定期進行監測，該委員會已經知道匯總分析顯示心血管缺血性風險明顯升高，但是還沒有叫停這項研究。此外，FDA已被允許調閱最近的一項中期安全性分析結果，在FDA進行考慮和制定措施時，也會考慮到這些中期數據。但是，為了保護研究的完整性，FDA不會對這些分析發表明確的意見。

　　F. 2型糖尿病患者搭橋血管成形再通研究（Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetics，BARI 2D）

　　BARI 2D試驗是正由國立衛生研究院（National Institutes for Health）開展的一項多中心研究，采用2×2析因設計，將2800例患者隨機分配到擇期冠脈重建術＋藥品治療組和單用藥品治療組，同時還對使用胰島素或胰島素增敏劑進行血糖控制進行隨機分組。后一組包括大量使用羅格列酮的患者。FDA沒有主動參與這項研究，但是知道研究者已經獲悉GSK公司的匯總分析，數據監測委員會的任何一次中期分析都沒有終止這項研究。

　　G. 最新的薈萃分析

　　到目前為止，對羅格列酮和缺血性心血管風險共進行了3項匯總分析或薈萃分析：一項是GSK公司進行的分析，一項是FDA對GSK的數據正在進行的再分析，還有Steven Nissen新發表的研究。

　　即使GSK公司和Nissen的分析結論相似，FDA對GSK公司的數據進行重新分析仍是非常重要的。Nissen分析基于研究水平（study-level）的數據，而FDA對GSK公司數據的重新分析則是基于更詳細的患者水平（patient-level）的數據。患者水平的數據使我們能夠更詳細地了解各項研究的過程，更好地了解哪些糖尿病患者發生某種與羅格列酮有關的不良事件的危險性可能特別高。這些數據能夠使醫務工作者和患者在選擇合理的治療時更加知情。另外，在其他大規模試驗的結果出來后，可以對薈萃分析的發現進行更細致的解釋。

　　由于最近公眾對《新英格蘭醫學雜志》上發表的文章的關注，很多人對薈萃分析在FDA制定監管決定時的作用提出了懷疑。薈萃分析是合并研究結果的過程或方法，通過采用各種統計方法，檢索、選擇以及合并以前單獨的但相關的研究的結果，因為這些研究本身的規模不足以評價某個具體問題。薈萃分析經常能夠提供信息，但也有很多局限性。薈萃分析實施起來比較復雜。在做出什么是合并數據的最佳方法，合并哪些研究等類似的決定時，可能會有爭議。過去FDA對使用薈萃分析支持監管決定一直都很慎重。

　　FDA的工作人員承諾要分析所有的現有數據，來回答關于羅格列酮具有挑戰性的科學問題和臨床問題。我們將繼續采用嚴謹的統計方法，自己進行薈萃分析。在得出結論以前，我們將評價來自于其他來源數據的分析結果，包括來自上述長期、臨床對照試驗和大規模觀察性研究的數據。

　　Ⅵ. 結論

　　FDA的使命就是促進和保護公眾健康。這個使命的一個主要職責就是要確保美國民眾能夠使用安全、有效的醫療產品。我們會根據風險-利益的權衡結果，同時考慮能夠采取的降低藥品風險的措施，來做出批準某個藥品上市，或在暴露出新的安全性問題后繼續保留在市場上的決定。這是一個涉及到很多方面的、復雜的決策過程，包括既要權衡科學問題，又要權衡公共衛生問題。我們將繼續努力工作，對羅格列酮現有的數據進行評價。在制定和細化這些藥品安全性措施時，我們將一如既往地重視來自國會、民眾以及醫學界的意見。

　　正如在本次陳述中我所強調的那樣，FDA依舊承諾對得出結論所必需的信息進行徹底、及時的評價，這些信息包括關于羅格列酮和其他糖尿病患者用藥的利益和風險方面的信息。作為一個公共衛生機構，我們必須根據醫療產品對患者整體的影響，對其安全性進行評價。我們不能過多地關注于一個器官或一個器官系統。

　　在現在這種情況下，我希望大家不但要意識到可能有風險，而且還要認識到根據現有證據還不能得出明確的結論（不但按照FDA的判斷是如此，而且其他專家的觀點也是如此）。也就是說目前FDA還沒有充分的證據支持采取另外的監管措施，沒有充分的證據建議患者停用羅格列酮。我希望患者能夠認識到目前的情況尚不明朗，如果有擔心的問題，一定要咨詢醫生。實際上，如果患者停用羅格列酮以避免一個較小的、可能會升高的心臟風險，結果可能會適得其反，反而因糖尿病這個基礎疾病招致更大的風險。當然在有了更多的數據并對其進行分析以后，我們會重新審視這個立場。

本文摘自《藥物警戒快訊》2007年7月3日第8期（總第39期）