2020年2月12日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布警示信息稱，基于一項已完成的關于阿侖單抗治療多發性硬化的獲益和風險（包括致命的不良反應）評估，提出了修訂阿侖單抗的適應癥、增加新的禁忌癥以及在治療前、中和后加強監測要求的建議。 

　　阿侖單抗獲批用于治療成人復發緩解型多發性硬化的單克隆抗體。2019年5月，在一次針對阿侖單抗輸液后數天內可發生嚴重心血管反應以及免疫介導不良事件的歐洲緊急安全審查中，MHRA收到了關于使用阿侖單抗治療多發性硬化的臨時限制使用的通知。該審查認為在患者給予阿侖單抗輸液后1-3天內，嚴重且罕見的心血管反應可在沒有任何可識別的危險因素的情況下發生。這些不良反應包括心肌缺血、腦出血、頭頸動脈夾層、肺泡出血和非免疫性血小板減少。該審查也發現了非預期和潛在的致命性免疫介導的反應可在給予阿侖單抗治療后的數月至至少4年內發生，不良反應包括自身免疫性肝炎、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥和獲得性A型血友病。該審查還確認了阿侖單抗治療后，報告的包括肝炎在內的嚴重EB病毒再激活病例。一些患者在接受治療后出現了一種以上的自身免疫性疾病。 

　　阿侖單抗目前僅用于成人高度活躍的復發緩解型多發性硬化患者，包括以下2種情況：患者在一個完整和充分的療程中未對另一種疾病調修藥作出反應；或者已迅速進展為嚴重的復發緩解型多發性硬化。針對本品的新的禁忌癥和風險最小化措施已出臺，并向阿侖單抗的處方醫生和配藥人員發送了致醫生函。 

　　與阿侖單抗相關的血小板減少（包括免疫和急性非免疫原性病例）的頻率是常見，每10個患者中就有1個發生。心肌梗塞、肺泡出血和動脈夾層的頻率是未知的，因為這些不良反應僅在上市后監測中觀察到。然而，據上市后報告估算，經過一周的治療，阿侖單抗相關的不良事件發生率為：每1萬個患者中，有2個心肌梗塞病例，3.6個腦卒中病例，1.6個動脈夾層病例，4.3個肺泡出血病例。 

　　獲得性A型血友病的發生頻率為偶見（最高百分之一），噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥的發生率為罕見（最高千分之一）。自身免疫性肝炎的發生頻率尚不清楚，因為這種不良反應只在上市后監測中才觀察到。據估計，上市后的報告率為每1萬名患者中10.7個自身免疫性肝炎病例。 

　　給醫務人員的建議 

　　限制適應癥 

　　? 阿侖單抗在成人患者中，只作為單一疾病調修藥用于以下情形的治療： 

　　    ? 高度活躍的復發緩解型多發性硬化，在一個完整而充分的治療過程，對至少一種疾病調修藥無反應； 

　　    ? 快速進展的嚴重復發緩解型多發性硬化，定義為1年內2次或以上的致殘性復發，和腦磁共振成像(MRI)中一個或多個釓增強病變或與最近的MRI掃描相比，一個顯著增加的T2病變負荷。 

　　新的禁忌癥和修訂的監測要求 

　　? 阿侖單抗禁止在下列患者中使用： 

　　    ? 嚴重的活動性感染，直至完全治愈； 

　　    ? 未控制的高血壓； 

　　    ? 頭頸動脈夾層病史； 

　　    ? 腦卒中病史 

　　    ? 心絞痛或心肌梗死病史； 

　　    ? 凝血異常，包括抗血小板治療或抗凝治療； 

　　    ? 自身免疫性疾病(多發性硬化癥除外)。 

　　? 只在有重癥監護設施的醫院使用阿侖單抗； 

　　? 密切監測阿侖單抗輸液前、中、后患者的心血管反應和非免疫性血小板減少； 

　　? 在最后一次注射后至少48個月內，監測患者的自身免疫性疾病，因為一些自身免疫性反應是在此常規監測期后報告的。 

　　給患者的建議 

　　? 告知患者，接受阿侖單抗輸液后的數天內，如出現了如下描述中的嚴重不良反應的癥狀和體征，應盡快就醫： 

　　    ? 胸痛、咳血或呼吸困難； 

　　    ? 面部下垂、嚴重頭痛、頸部疼痛、單側無力或說話困難； 

　　    ? 皮膚或眼黃染，或尿色深，腹痛，易出血或淤青（肝損傷的跡象）； 

　　    ? 發熱、腺體腫脹、瘀傷或皮疹。 

　　修訂后的阿侖單抗輸液的監測要求 

　　阿侖單抗治療應由有多發性硬化治療經驗的神經科醫生開始并監測，且治療醫院應具備診斷和治療本品相關不良反應所需的專家和設備，包括重癥監護設施。 

　　在開始阿侖單抗輸液之前： 

　　? 包括使用顯微鏡等對尿液進行分析；全血細胞計數（包括不同分化的白細胞計數）；甲狀腺功能測試；血清肌酐、肝功能檢查； 

　　? 記錄基線心電圖(ECG)和生命體征，包括血壓和心率。 

　　在阿侖單抗輸液過程中： 

　　? 臨床監測患者，連續或至少每小時記錄一次血壓和心率； 

　　? 如出現嚴重不良反應，如嚴重心血管或出血事件，則停止輸液。 

　　在完成阿侖單抗輸液后： 

　　? 監測患者輸液反應至少2小時；對出現嚴重不良反應的患者應考慮入院治療，并繼續觀察直到癥狀緩解； 

　　? 與患者討論輸液相關的遲發反應的風險，并告訴患者如果出現任何可能的癥狀或體征，應立即就醫； 

　　? 第一次輸注療程第3天和第5天以及隨后任何療程第3天結束治療后，立即檢查血小板計數。具有臨床意義的顯著血小板減少應持續監測直到血小板計數恢復正常，并考慮向血液專家咨詢治療意見。 

　　在最后一劑阿侖單抗治療后至少48個月內，應監測患者自身免疫性疾病的早期癥狀。應告知患者可能出現一種以上的自身免疫性疾病，并且在此常規監測期之后也有出現自身免疫性疾病的報告。 

　　更新風險管理計劃 

　　阿侖單抗相關的患者警示卡、處方醫生檢查表以及患者和醫務人員指南將更新，以詳細介紹心血管和免疫介導反應的風險以及修訂后的監測要求。在處方阿侖單抗之前，向患者提供患者指南和警示卡，并與其討論治療的風險。

（英國藥品和健康產品管理局MHRA網站）

來源于藥物警戒快訊2020年03月24日第3期（總第203期）