英國警示托珠單抗的罕見嚴(yán)重肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

2019年7月17日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示已有報(bào)告使用托珠單抗（商品名：雅美羅）治療出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷的病例，這些病例出現(xiàn)在開始治療2周到使用5年以上。MHRA建議開始托珠單抗治療之前，應(yīng)先檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的水平，并在治療的前6個(gè)月每4-8周監(jiān)測一次。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

?  托珠單抗用藥患者中已出現(xiàn)罕見但嚴(yán)重的藥物性肝損傷病例，包括急性肝衰竭和肝炎；有些病例需要肝移植。

?  如果患者出現(xiàn)疲勞、腹痛和黃疸等肝損傷的體征和癥狀，建議他們立即尋求醫(yī)療幫助。

?  在有風(fēng)濕病適應(yīng)癥的患者中，在開始治療時(shí)、治療的前6個(gè)月中每4-8周以及此后每12周監(jiān)測ALT和AST的水平。

?  在ALT或AST高于正常上限（ULN）1.5倍的患者中考慮開始治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用；對于ALT或AST高于ULN 5倍的患者，不建議開始治療（見下文）。

?  如果發(fā)現(xiàn)肝酶異常，請參考建議的劑量調(diào)整方案，這一劑量調(diào)整方案與原處方信息相同、本次未做修改（見下文 ）。

?  向醫(yī)生報(bào)告與托珠單抗有關(guān)的任何可疑不良反應(yīng)，并向黃卡系統(tǒng)進(jìn)行報(bào)告。

嚴(yán)重肝損傷病例評價(jià)

托珠單抗會(huì)引起暫時(shí)或間歇性的輕度至中度肝轉(zhuǎn)氨酶升高，當(dāng)與潛在的肝毒性藥物（例如甲氨蝶呤）聯(lián)合使用時(shí)，發(fā)生率會(huì)增加。歐盟最近的一項(xiàng)持續(xù)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，在極少數(shù)情況下，托珠單抗治療與嚴(yán)重的肝損傷有關(guān)。

對來自臨床試驗(yàn)、非干預(yù)性研究、自發(fā)報(bào)告和公開文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行的評價(jià)確定了全球范圍內(nèi)的8例與托珠單抗相關(guān)的藥物引起的肝損傷，包括急性肝衰竭、肝炎和黃疸。

在本次信息發(fā)布之時(shí)，全球的托珠單抗暴露量估計(jì)超過100萬患者年。

病例報(bào)告詳情

此類事件發(fā)生于開始托珠單抗治療后2周至5年以上的患者中，中位潛伏期為98天。2例急性肝功能衰竭需要肝移植。

在1例患者中，托珠單抗治療2周后觀察到肝功能檢測酶升高，并且在治療開始后約6周診斷出藥物導(dǎo)致的肝損傷。值得注意的是，該患者先前曾接受賽妥珠單抗治療，查肝功能發(fā)現(xiàn)肝酶升高。

在其余病例中，有4例報(bào)告的不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間約為3-4個(gè)月。在另一種情況下，患者開始托珠單抗治療并在肝功能障礙癥狀發(fā)生之前約18個(gè)月，肝功能檢查結(jié)果正常。1名患者在開始使用托珠單抗之前肝功能正常，然后在5年后的常規(guī)測試中發(fā)現(xiàn)肝功能酶升高，此最后一例病例沒有報(bào)告肝酶升高的最初發(fā)生時(shí)間。

上述嚴(yán)重肝損傷病例是罕見的，在批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，托珠單抗的獲益仍大于風(fēng)險(xiǎn)。已發(fā)出致醫(yī)務(wù)人員信函以提醒這一信息。

肝功能監(jiān)測建議

對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（GCA，giant cell arteritis），多發(fā)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（polyarticular juvenile idiopathic arthritis）和系統(tǒng)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic juvenile idiopathic arthritis）的患者，接受托珠單抗治療后的頭6個(gè)月，應(yīng)每4-8周監(jiān)測ALT或AST，此后6個(gè)月每12周監(jiān)測一次肝功能。

根據(jù)當(dāng)前的說明書信息，在考慮對ALT或AST高于ULN1.5倍的患者應(yīng)慎用托珠單抗治療。ALT或AST水平高于ULN5倍的患者不建議使用托珠單抗治療。

如果患者出現(xiàn)肝臟損傷的體征和癥狀，例如疲倦、腹痛或黃疸，建議患者立即尋求醫(yī)療幫助。

需注意，上述更新不適用于細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）的適應(yīng)癥。

肝酶異常時(shí)的劑量調(diào)整

肝酶異常引起的劑量調(diào)整與當(dāng)前產(chǎn)品信息中建議的劑量調(diào)整相同，詳見下表。

背景信息

托珠單抗是一種白介素抑制劑，適用于與甲氨蝶呤聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、成年患者的巨細(xì)胞動(dòng)脈炎（僅皮下制劑）、多關(guān)節(jié)性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（年齡在2歲及以上的患者）和全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。

如果對甲氨蝶呤不耐受或不宜繼續(xù)接受甲氨蝶呤治療，可以單獨(dú)使用托珠單抗。

托珠單抗還適用于治療2歲及2歲以上患者的嵌合抗原受體T細(xì)胞誘導(dǎo)的嚴(yán)重或危及生命的細(xì)胞因子釋放綜合征（僅靜脈內(nèi)制劑）。

（英國藥品和健康產(chǎn)品管理局MHRA網(wǎng)站）

來源于藥物警戒快訊2019年10月24日第10期（總第198期）