藥物警戒
英國警示GLP-1受體激動劑與胰島素聯用致糖尿病酮癥酸中毒風險
2019年6月，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布信息稱，在胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）與胰島素聯合使用治療2型糖尿病患者過程中，當聯用的胰島素劑量迅速降低或停藥時，可能導致糖尿病酮癥酸中毒風險。GLP-1受體激動劑并非胰島素替代藥品，胰島素的任何減量應采用階梯方式，并謹慎自我監測血糖。胰島素突然停藥或減量可導致血糖控制不良，并伴隨糖尿病酮癥酸中毒風險。
艾塞那肽（Exenatide）、利拉魯肽（liraglutide，包括含胰島素復方產品）和度拉糖肽（dulaglutide）是GLP-1受體激動劑（也稱為GLP-1模擬療法），上市用于治療成人2型糖尿病，以改善血糖控制；但Saxenda（含利拉魯肽的一種減肥產品）除外，其適用于體重控制。GLP-1受體激動劑以葡萄糖依賴性方式刺激胰腺的胰島素分泌，并減緩胃排空和抑制胰高血糖素分泌，從而發揮其降糖作用，但GLP-1受體激動劑非胰島素的替代藥品。
截至2019年5月底，MHRA的黃卡計劃已收到26例關于糖尿病酮癥酸中毒報告。其中，10例報告患者使用艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽后，出現酮體生成相關反應（如血酮體升高、酮尿）。與之對應，2007年至2018年間，英國這3種藥物的估計暴露量約為200萬患者-年。在約1/3的英國病例報告中，啟動GLP-1受體激動劑治療時胰島素停藥或迅速減量。在其余病例中，由于存在糖尿病酮癥酸中毒其他可能性誘發因素（例如其他藥物或原患疾病影響），很難確定這些藥物與糖尿病酮癥酸中毒的關聯性。已有與艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽相關的嚴重且危及生命的糖尿病酮癥酸中毒病例報告，尤其是在聯用的胰島素迅速減量或停藥后。歐盟一項對以上報告的評估得出結論，這些病例可歸因于胰島素突然停藥或減量的同時啟動了GLP-1受體激動劑治療，導致血糖控制不良。該評估未將正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒確認為GLP-1受體激動劑治療的特異性安全性風險。該評估中一些病例，報告了提示為正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒的反應；然而，這些均歸因于同時使用鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑（SGLT2）藥物，已知這些藥品與正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒有關。
當GLP-1受體激動劑治療添加至現有胰島素治療中時，可考慮減少胰島素劑量以降低患者低血糖風險。考慮到每位患者的血糖水平和胰島素個體化需求，建議對胰島素劑量調整采用階梯式方法。盡管惡心和嘔吐可被視為GLP-1受體激動劑的不良反應，但這些也是已知的糖尿病酮癥酸中毒癥狀，在啟動GLP-1受體激動劑治療和調整胰島素劑量時應謹慎對待。許多糖尿病酮癥酸中毒及相關反應病例發生于啟動GLP-1受體激動劑治療后2周內，惡心和嘔吐通常是共同報告的反應。應告知患者糖尿病酮癥酸中毒的癥狀和體征（惡心、嘔吐、腹痛、過度口渴、排尿頻率增加、呼吸困難、意識模糊、異常疲乏或嗜睡）以及出現這些癥狀和體征時需緊急就醫。
MHRA正在對艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽的產品特征性概要和患者信息說明書進行更新，以提示對胰島素減量推薦采用階梯式方法，并建議在調整胰島素劑量時必須進行血糖自我監測，尤其是在啟動GLP-1受體激動劑治療期間。
GLP-1受體激動劑利司那肽（lixisenatide）和司美魯肽（semaglutide）也在英國上市使用，但二者不涉及本次歐盟審查。在發布本信息時，MHRA在英國境內尚未收到任何與利司那肽和司美魯肽有關的糖尿病酮癥酸中毒的報告。然而，不能排除二者當胰島素劑量改變時致糖尿病酮癥酸中毒的理論風險。
對醫務人員的建議：
? 已有與艾塞那肽、利拉魯肽和度拉糖肽相關的嚴重且危及生命的糖尿病酮癥酸中毒病例報告，尤其是在聯用的胰島素停藥或迅速減量后。
? 調整胰島素劑量時，必須自我監測血糖，尤其是當啟動GLP-1受體激動劑治療且減少胰島素劑量時。
? 如果降低胰島素劑量，建議采用階梯式方法。
? 與患者討論糖尿病酮癥酸中毒的風險因素以及體征和癥狀，并建議他們出現上述情況時立即就醫。
（英國MHRA網站）
來源于藥物警戒快訊2019年7月29日第7期（總第195期）
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