2018年12月18日，澳大利亞治療產品管理局（TGA）發布信息，提示醫務人員英夫利西單抗（商品名：類克）的說明書已經修訂，增加了蕈樣肉芽腫的新的安全性信息，警示使用英夫利西單抗在一些患者中可以導致狼瘡樣綜合征。

      英夫利西單抗是一種人鼠嵌合體單克隆抗體，可以與腫瘤壞死因子α（TNF-α）結合抑制其活性。TNF-α是促炎和免疫調節細胞因子，過量表達時介導慢性炎癥。英夫利西單抗主要用于以下疾病的治療：類風濕關節炎（與甲氨蝶呤聯用）、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、銀屑病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎。

蕈樣肉芽腫

      TGA基于國內3例不良事件報告發現的這個安全性信號，蕈樣肉芽腫（一類皮膚T淋巴細胞瘤）與使用英夫利西單抗的比例報告比值比（PRR）偏高。基于這些報告以及對信號的進一步評估，TGA與正在與類克的持證商合作將此風險納入產品信息的不良反應項下。一旦作為原研藥的類克說明書進行了更新，相關仿制藥的說明書也將要求更新以反映新的安全性信息。

      蕈樣肉芽腫是一種罕見疾病，但卻是皮膚T淋巴細胞瘤最常見的類型?；颊咄ǔ０橛芯植炕驈V泛的皮膚斑塊、皮膚腫瘤和/或泛發性紅皮病，一般是非光暴露的皮膚受影響，特別是在早期，皮膚損害很像常見的皮膚疾病，如濕疹和銀屑病，因此診斷困難1.2。蕈樣肉芽腫病程是可變的，一些患者的疾病僅限于皮膚，而有些患者同時發生了影響淋巴結、血液或內臟器官等皮膚以外的疾病1。

      僅有皮膚癥狀的疾病早期（斑塊或斑塊?。┛梢允褂闷つw定向治療（如放射療法、紫外線療法、局部化療和局部免疫調節療法），相比疾病后期預后更好，后期基本上無法治愈3。

      蕈樣肉芽腫的發病原因尚不明確，但認為是與遺傳和表觀遺傳異常有關4。已有與TNF-α治療2.5和銀屑病2本身可能有關的報道。TGA收到的3例英夫利西單抗蕈樣肉芽腫報告發生在用于非銀屑病的治療。

      醫務人員應密切監測英夫利西單抗治療患者的皮膚，如果患者出現損傷，如紅斑或斑塊，應考慮診斷為蕈樣肉芽腫。

狼瘡樣綜合征

      使用英夫利西單抗引起TNF-α相對缺乏是由于導致易感患者亞組自身免疫過程啟動的結果，并有文獻證明。英夫利西單抗的產品說明書在特殊警告和注意事項、不良反應項下已包含了狼瘡樣綜合征的信息，該不良反應列為罕見。

      2017年-2018年期間，TGA日常監測發現英夫利西單抗相關的系統性紅斑狼瘡或類狼瘡綜合征不良事件報告數量有所增長。2017年TGA收到了21例報告（20例英夫利西單抗為唯一懷疑藥），2018年至2019年9月11日期間收到15例報告（13例英夫利西單抗為唯一懷疑藥）。而2015年收到6例報告，2016年收到了9例報告。

      截至2018年9月11日，TGA不良事件報告數據庫（DAEN）中英夫利西單抗相關的系統性紅斑狼瘡或類狼瘡綜合征報告共114例，其中103例英夫利西單抗為唯一懷疑藥。藥源性狼瘡樣綜合征可以發展為多種全身表現，最常見的包括：發熱、肌痛、關節痛、關節炎、漿膜炎、皮疹?；颊咄ǔ０橛嘘P節痛、肌痛、不適、發燒、皮疹和/或漿膜炎等幾種癥狀，但是藥源性狼瘡樣綜合征的患者經常不表現出足夠數量的癥狀來滿足特發性系統性紅斑狼瘡的判斷標準。藥源性亞急性皮膚紅斑狼瘡典型癥狀為環形或銀屑病樣、光導分布性皮疹6。血液學異常和更嚴重的表現不常見，如腎臟疾病和中樞神經系統癥狀，盡管這些癥狀也可能伴隨狼瘡樣綜合征的發生腫。

      如果患者使用英夫利西單抗治療后出現了狼瘡樣綜合征的癥狀，且抗雙鏈DNA抗體陽性，應及時停藥。

參考文獻：

      1.Van Doorn R, Van Haselen CW, Van Voorst Vader PC, et al. Mycosis fungoides disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch of Dermatol. 2000; 136: 504-510.

      2. Nikolaou V, Papadavid E, Economidi A, et al. Mycosis fungoides in the era of antitumour necrosis factor-α treatments. Br J Dermatol. 2015; 173: 590-593.

      3.Foss FM, Girardi M. Mycosis fungoides and sezary syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 2017; 31: 297-315.

      4.Wong HK. Novel biomarkers, dysregulated epigenetics, and therapy in cutaneous T-cell lymphoma. Discov Med. 2013; 16: 71-78.

      5.Ganzetti G, Molinelli E, Campanati A, et al. Mycosis fungoides- like eruption and infliximab. J Clin Gastroenterol 2016; 50: 610-611.

      6.Merola JF. Drug-induced lupus. UpToDate. January 2017 [cited 2018 Aug 30]

（澳大利亞TGA網站）

來源于藥物警戒快訊2019年2月20日第2期（總第190期）