加拿大警示拉莫三嗪噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥風險

加拿大衛生部近期發布安全性信息稱，已評估了懷疑與使用拉莫三嗪相關的噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）的國外病例報告。HLH是一種罕見、威脅生命的血液系統疾病，臨床特征主要表現為免疫系統過度激活導致病理性炎癥的發生，即有缺陷的細胞毒細胞與未受控制而增殖與激活的巨噬細胞共同作用，導致免疫系統調節異常和細胞因子的過量產生，最終導致組織和器官的損傷。HLH臨床表現為發熱、皮疹、神經系統癥狀、肝腫大、脾腫大、淋巴結病變和血細胞減少等，這些臨床癥狀和體征是非特異性的，且與一些其他疾病臨床表現易重疊，因此該疾病診斷經常被延誤。此外，HLH也可與其他嚴重免疫相關不良反應例如嗜酸性粒細胞增多癥及全身癥狀想混淆。HLH通常可以從病理性炎癥的嚴重程度上與其他內源性免疫系統疾病相區分，臨床上有2種類型HLH：遺傳型和獲得型。遺傳型HLH通常在兒童幼年時期即可診斷，并常伴有一個發揮主要作用的遺傳性病因；獲得型HLH可在任何年齡發病，并繼發于感染、自身免疫病和惡性腫瘤。

拉莫三嗪是一種苯基三嗪類抗癲癇藥。該類藥品被認為可通過阻斷電壓敏感性鈉離子通道從而穩定神經元細胞膜，進而抑制在癲癇發病和疾病進展中發揮作用的興奮性氨基酸神經遞質釋放（例如，谷氨酸，天冬氨酸）。拉莫三嗪臨床上用于在合并使用抗癲癇藥停藥后的單藥治療和常規治療控制不滿意患者的輔助癲癇治療，該藥也被用于與林-戈綜合征相關癲癇發作的輔助治療。拉莫三嗪自1995年12月31日在加拿大上市。在過去5年內每年在加拿大約有100萬拉莫三嗪的處方被開具。拉莫三嗪導致的HLH被認為是嚴重不良反應且伴有一系列遲發的癥狀（大約服藥后1-4周）。未經免疫調節治療的患者生存率估計小于10%。鑒于HLH的快速進展和嚴重性，早期診斷和治療對患者的生存非常關鍵。

從1994年12月至2017年9月，8例在兒童或成人患者上確定或懷疑與拉莫三嗪相關的HLH報告被國際上其他國家監管機構和科學文獻確認。截至2018年6月30日，未發現來自加拿大的HLH病例報告。所有的國外病例報告均為嚴重報告且需要住院。在7例報告中，患者通過對HLH的治療及停止服用拉莫三嗪后癥狀得到改善；另外1例報告患者死亡。所有患者骨髓活檢結果均為陽性并伴有嗜紅細胞現象，且所有病例均與拉莫三嗪使用有合理的時間相關性。盡管被確認的HLH報告數量到目前為止很少，醫務人員應意識到該潛在風險。針對該風險，加拿大上市的拉莫三嗪產品說明書的警告和注意事項、不良反應項（上市后藥品不良反應）和消費者信息項已更新納入關于HLH風險信息。

來自加拿大拉莫三嗪產品說明書針對醫務人員的關鍵信息：

??HLH在因不同適應癥而服用拉莫三嗪的兒童和成人患者中發病，大約在服用拉莫三嗪1-4周后發病。

??HLH是威脅生命的免疫系統病理性過度激活的疾病，臨床表現為以全身性過度炎癥為代表的癥狀和體征，如果不及時診斷和治療，罹患該疾病的患者死亡率較高。

??HLH臨床通常表現為發熱、肝脾腫大、皮疹、淋巴結病、神經系統癥狀、血細胞減少、血清鐵蛋白增高、肝腎功能檢查結果異常及凝血異常等。

??出現以上癥狀和體征的患者應立即就醫進行評估，且HLH的診斷應當納入考慮。在另一種病因被確認之前，患者應停止服用拉莫三嗪。

??不應超過拉莫三嗪的推薦起始劑量和接下的推薦遞增劑量。

加拿大衛生部鼓勵醫務人員及時上報疑似或確認的與拉莫三嗪相關的HLH報告。包含給藥劑量、起始治療和中止治療日期，合并治療情況及不良反應發生時間的HLH報告信息將促進對該潛在風險性問題的更全面評估。

參考文獻：

1. Lamictal (lamotrigine) [product monograph]. Mississauga (ON): GlaxoSmithKline Inc.; 2018.

　　2. IQVIA, Canadian CompuScript Audit, years 2013 to 2017. Copyright 2018, reprinted with permission. All rights reserved.

　　3. Allen CE, McClain KL. Pathophysiology and epidemiology of hemophagocytc lymphohistocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015;2015:177-82.

　　4. George MR. Hemophagocytc lymphohistocytosis: review of etologies and management. J Blood Med 2014;5:69-86.

　　5. McClain KL, Allen CE. Chapter 71. Inflammatory and malignant histocytosis. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, et al., editors. Williams Hematology. 9th ed.New York (NY): McGraw-Hill; 2016.

　　6. Malinowska I, Machaczka M, Popko K . Hemophagocytc syndrome in children and adults. Arch Immunol Ther Exp 2014;62(5):385-94.

　　7. FDA Drug Safety Communicaton: FDA warns of serious immune system reacton with seizure and mental health medicine lamotrigine (Lamictal). Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administraton; 2018 April 25. (accessed 2018 October 29).

　　8. Gümü  H, Kumanda  S, Per H, et al. Hemophagocytc syndrome associated with high-dose lamotrigine. Pediatr Int 2007;49(5):672-3.

　　9. Yang YC, Jou ST, Chang YH, et al. Hemophagocytc syndrome associated with antepileptc drug. Pediatr Neurol 2004;30(5):358-60.

　　10.Ignaszewski M, Ignaszewski MJ, Kohlitz P. Lamotrigine-associated hemophagocytc lymphohistocytosis. Am J Ther 2017;24(4):e493.

　　（加拿大Health Canada網站）

來源于藥物警戒快訊2019年1月22日第1期（總第189期）