藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第13期） 警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化

編者按:

　　藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度。《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》面向社會(huì)公開(kāi)發(fā)布以來(lái)，對(duì)推動(dòng)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。以前通報(bào)所列信息均來(lái)自國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)，但是隨著藥品市場(chǎng)的全球化，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)也趨于國(guó)際化，其他國(guó)家的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息對(duì)保障我國(guó)公眾用藥安全也具有非常重要的作用，也是我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的重要內(nèi)容之一。因此，通過(guò)信息通報(bào)的方式及時(shí)發(fā)布藥品在全球的最新安全性信息，也具有積極作用。為此，我們?cè)谠型▓?bào)中增設(shè)國(guó)外信息版，未來(lái)將根據(jù)監(jiān)測(cè)情況，不定期發(fā)布國(guó)外監(jiān)管技術(shù)信息。

　　《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》國(guó)外信息版將介紹國(guó)外其他監(jiān)管部門確認(rèn)的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景及相關(guān)技術(shù)資料，同時(shí)參考該藥品在我國(guó)臨床使用情況，評(píng)估其在我國(guó)的風(fēng)險(xiǎn)/效益。發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》國(guó)外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫(yī)務(wù)工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息，降低或盡量避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，從而為保障公眾用藥的安全筑起一道有效屏障。

警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化

　　一、 背景

　　美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2007年5月在網(wǎng)站上發(fā)出通告，要求企業(yè)對(duì)所有含釓磁共振成像（MRI）造影劑（以下簡(jiǎn)稱含釓造影劑）加入一個(gè)新的黑框警告。警告有嚴(yán)重腎功能不全的患者使用含釓造影劑有發(fā)生腎源性系統(tǒng)纖維化（Nephrogenic Systemic Fibrosis，NSF）的風(fēng)險(xiǎn)，此外，還警告要進(jìn)行肝移植或剛剛完成肝移植的患者，或有慢性肝病的患者，如果他們存在任何程度的腎功能不全也會(huì)發(fā)生NSF。

　　含釓造影劑可能誘發(fā)NSF不是最近才發(fā)現(xiàn)的。早在2006年1月，奧地利一項(xiàng)研究中報(bào)道5名NSF患者可能與使用過(guò)含釓造影劑相關(guān)[1]。隨后丹麥醫(yī)藥管理局于2006年5月報(bào)告了25例使用含釓造影劑后發(fā)生NSF的病例，其中20例發(fā)生在丹麥，5例發(fā)生在奧地利（見(jiàn)上）。同年6月美國(guó)也通告了此信息。隨著與含釓造影劑有關(guān)的NSF病例報(bào)告逐漸增多，多項(xiàng)相關(guān)研究的陸續(xù)發(fā)表，美國(guó)FDA于2006年12月更新了含釓造影劑可能會(huì)誘發(fā)NSF的信息，認(rèn)為含釓造影劑與NSF有一定的相關(guān)性。英國(guó)等歐盟國(guó)家于2007年2月警告了含釓造影劑可能引起NSF的風(fēng)險(xiǎn)，并修改了含釓造影劑的說(shuō)明書(shū)。

　　自2006年報(bào)道含釓造影劑可能誘發(fā)NSF以來(lái)，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心一直對(duì)含釓造影劑引起NSF的風(fēng)險(xiǎn)保持高度關(guān)注，及時(shí)跟蹤國(guó)外最新的安全性信息，并在中心網(wǎng)站（www.cdr.gov.cn）和《中國(guó)藥物警戒》雜志等載體中刊載了相關(guān)信息及相關(guān)研究，同時(shí)密切關(guān)注我國(guó)含釓造影劑的不良反應(yīng)發(fā)生情況，雖然我國(guó)目前尚未發(fā)現(xiàn)含釓造影劑誘發(fā)NSF的報(bào)告，但是為了廣大醫(yī)護(hù)人員和患者及時(shí)了解含釓造影劑可能誘發(fā)NSF的風(fēng)險(xiǎn)，保障臨床用藥安全，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心特通報(bào)此安全信息。

　　二、 產(chǎn)品基本情況

　　含釓造影劑用以提高圖像的對(duì)比度，使身體各部分的異常組織或患處顯像。靜脈注射后，主要用于頭部、脊髓和身體等一般MRI造影。游離的釓具有高毒性，在體內(nèi)分布于骨骼和肝臟，并可迅速導(dǎo)致肝臟壞死。所有的含釓造影劑都是螯合物，螯合后能改變其在體內(nèi)的分布以確保圖像對(duì)比強(qiáng)度，同時(shí)改善其毒副作用。

　　與X射線增強(qiáng)劑不同，釓螯合物對(duì)腎臟沒(méi)有毒性。因此，近年來(lái)對(duì)嚴(yán)重腎損傷或曾對(duì)含碘造影劑嚴(yán)重過(guò)敏的患者，推薦使用含釓造影劑來(lái)替代傳統(tǒng)的放射成像用造影劑。

　　在我國(guó)，含釓造影劑釓噴酸葡胺注射液（商品名：馬根維顯）首先于1988年獲得進(jìn)口批準(zhǔn)，目前我國(guó)上市的含釓類造影劑有釓貝葡胺注射液（商品名：莫迪司）、釓雙胺注射液（商品名：歐乃影）、釓噴酸葡胺注射液和釓特酸葡胺注射液（商品名：多它靈）。

　　三、腎源性纖維化皮膚病/腎源性系統(tǒng)纖維化(NFD/NSF)

　　1997年，腎源性纖維化皮膚病（Nephrogenic Fibrosing Dermopa－thy, NFD）首次在美國(guó)被發(fā)現(xiàn)，于2000年首次在雜志上公開(kāi)發(fā)表[2]。NFD作為一種特發(fā)性皮膚病，其主要特征為：四肢皮膚變厚變硬，有時(shí)會(huì)發(fā)生在軀干部，同時(shí)伴有皮膚纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞的增生、膠原質(zhì)重組及粘蛋白沉積。

　　NFD較NSF具有更明顯和可見(jiàn)的皮膚病變特征，NSF涉及到肺、肝、肌肉和心臟等器官[3]。國(guó)際腎源性纖維化皮膚病研究中心（http://www.icnfdr.org）認(rèn)為，NSF這一術(shù)語(yǔ)比NFD更確切，它能更準(zhǔn)確地反應(yīng)目前人們對(duì)此疾病的理解。因此，在本通報(bào)中用NSF來(lái)表示NFD和NSF。

　　NSF僅發(fā)生在腎功能損害的患者身上。NSF的發(fā)病時(shí)間為幾天到幾個(gè)星期。皮膚變化首先是發(fā)紅或發(fā)黑、出現(xiàn)丘疹斑塊，隨后皮膚麻木，表皮呈現(xiàn)桔黃色條形纖維狀。疾病診斷根據(jù)皮膚活體組織檢查的特定組織學(xué)病理特征來(lái)確定：膠原束增厚且周圍出現(xiàn)裂縫，粘蛋白沉積，纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞和彈性纖維增生而無(wú)發(fā)炎癥狀[4、5]。

　　皮膚損害一般發(fā)生在踝關(guān)節(jié)至大腿之間，呈對(duì)稱狀。疾病后期，損害部位會(huì)擴(kuò)展到腕關(guān)節(jié)和上臂之間。病人感到患部燒灼、瘙癢或劇烈刺痛，也可能出現(xiàn)手腳浮腫并呈水泡狀。另外，有些患者眼睛或附近出現(xiàn)黃色丘疹、斑塊；也曾有病例在皮膚損害前出現(xiàn)不明原因血壓快速波動(dòng)的情況。

　　許多患者皮膚增厚阻礙了關(guān)節(jié)的彎曲和伸展，導(dǎo)致攣縮變形，嚴(yán)重的患者有可能不能行走，甚至手臂、手部、腿和腳關(guān)節(jié)不能活動(dòng)。患者一般均呈現(xiàn)肌肉虛弱的癥狀。X射線檢查顯示軟組織鈣化，髖骨、肋骨出現(xiàn)深部骨痛。

　　大約有5%的患者呈現(xiàn)出快速進(jìn)展的嚴(yán)重發(fā)病過(guò)程。NSF引起的身體器官纖維化（損傷機(jī)體正常生理功能）可能會(huì)導(dǎo)致死亡，呼吸抑制或行動(dòng)障礙（易引起意外摔傷，而導(dǎo)致骨折）所致并發(fā)癥使病情進(jìn)一步惡化。

　　目前，對(duì)NSF尚無(wú)有效的治療方法。物理治療或局部、系統(tǒng)類固醇藥物療法都具有不確定的療效。免疫抑制療法是無(wú)效的[6]。血漿去除法[7]、光量子療法[8]和鎮(zhèn)靜劑[9]對(duì)某些患者的癥狀有些改善。有些患者在自然條件或在腎移植恢復(fù)正常腎功能后癥狀得到改善[10]。

　　四、含釓造影劑引起NSF/NFD的風(fēng)險(xiǎn)分析

　　釓雙胺（商品名：歐乃影）是第一個(gè)報(bào)道與NSF有關(guān)的含釓造影劑。目前全球有關(guān)含釓造影劑引起NSF病例報(bào)告有200多例，其中歐乃影：180例；馬根維顯：78例；釓氟塞胺（optiMARK）：2例；莫迪斯：1例（該患者也使用過(guò)歐乃影）（英國(guó)2007年6月和美國(guó)2007年3月公布數(shù)據(jù)），其他含釓造影劑還未收到類似的報(bào)告。

　　2006年1月，一項(xiàng)奧地利的研究認(rèn)為含釓造影劑可能是誘發(fā)NSF的因素[1]。9例重癥腎病患者中有5例（平均年齡58歲）在使用含釓造影劑進(jìn)行磁共振血管造影后2～4周患上了NSF。這5例患者開(kāi)始表現(xiàn)為下肢和足部皮膚變厚硬結(jié)，然后蔓延至軀干和身體上部。NSF患者與其他患者相比具有更長(zhǎng)的血液透析史，但年齡、性別、用藥、潛在腎病、透析階段或并存疾病方面未表現(xiàn)出差異。

　　一項(xiàng)來(lái)自丹麥的大型研究也顯示含釓造影劑與NSF的發(fā)生相關(guān)[11]。在2005年8月至2006年5月期間，哥本哈根的腎病中心回顧分析了所有NSF的病例后發(fā)現(xiàn)，所有13例嚴(yán)重腎病患者（平均年齡50歲）在第一次出現(xiàn)NSF的癥狀前均使用過(guò)釓雙胺，7例發(fā)展成嚴(yán)重殘疾（其中1例在使用含釓造影劑后21個(gè)月死亡），其余的6例沒(méi)有產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。自2006年3月該中心停用釓雙胺后，未再發(fā)現(xiàn)NSF病例。

　　Broome等人的研究結(jié)果表明腎透析患者使用釓雙胺后有發(fā)生NSF的風(fēng)險(xiǎn)[12]。研究中使用過(guò)釓雙胺的301例腎透析患者中有12例已確診患有NSF，而未使用過(guò)釓雙胺的258例中未發(fā)現(xiàn)NSF病例，使用釓雙胺后發(fā)生NSF的比數(shù)比為22.3[95%，CI 1.3～378.9]。另外，研究還表明當(dāng)釓雙胺使用劑量為推薦劑量的2倍時(shí)，其風(fēng)險(xiǎn)度將明顯增加。

　　在另一項(xiàng)研究中，254例腎功能不全的患者在使用含釓造影劑后有7例發(fā)生了NSF，發(fā)生率為3%[13]。在Broome的研究中，透析患者使用含釓造影劑后NSF的發(fā)生率為4％[12]。接受過(guò)肝移植手術(shù)的患者也報(bào)道存在NSF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[14,15]。

　　綜上所述，含釓造影劑存在誘發(fā)NSF/NFD的風(fēng)險(xiǎn)。

　　五、 含釓造影劑誘發(fā)NSF的機(jī)理

　　含釓造影劑引起NSF的機(jī)制目前還在研究階段。目前認(rèn)為：腎損傷是一個(gè)重要的因素，因?yàn)镹SF只發(fā)生在嚴(yán)重腎功能不全的患者身上，他們需要花費(fèi)更長(zhǎng)的時(shí)間排除體內(nèi)的造影劑。在腎損害患者中， 三價(jià)釓離子可能從鰲合物中通過(guò)機(jī)體內(nèi)離子的金屬轉(zhuǎn)移作用釋放出來(lái)，游離的釓離子能刺激組織和器官發(fā)生纖維化，從而導(dǎo)致NSF。

　　釓在人體組織內(nèi)沉積已在NSF患者組織中得到核實(shí)。High等人檢測(cè)了7例發(fā)生NSF前使用過(guò)含釓造影劑的患者體內(nèi)的13個(gè)組織，其中有4個(gè)組織出現(xiàn)了釓沉積現(xiàn)象[16]。而且患者在使用含釓造影劑11個(gè)月后仍能在其組織樣本中檢測(cè)到釓，而未發(fā)生NSF的患者組織樣本中未檢測(cè)到釓。Boyd等人也證實(shí)了NSF患者體內(nèi)釓的沉積現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)沉積的發(fā)生一般有區(qū)域性限制，且該區(qū)域內(nèi)也出現(xiàn)磷酸鈣的沉積[17]。釓在組織中沉積可以通過(guò)多種機(jī)制誘發(fā)NSF，如循環(huán)成纖維細(xì)胞和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的介入等[18,19]。

　　六、建議

　　鑒于含釓造影劑具有可能誘發(fā)NSF的風(fēng)險(xiǎn)，建議廣大醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)格按照適應(yīng)癥使用，不要超劑量使用，并在使用前應(yīng)注意患者腎功能情況，并且應(yīng)在體內(nèi)的造影劑清除后，才可再次使用。嚴(yán)重腎功能不全的患者使用含釓造影劑后，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行血液透析，以幫助患者盡快排出體內(nèi)的釓，減少釓在患者體內(nèi)停留的時(shí)間。

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