不良反應信息通報
藥品不良反應信息通報（第12期） 硫普羅寧注射劑與過敏性休克、胸腺肽注射劑與過敏性休克
藥品不良反應信息通報（第12期） 硫普羅寧注射劑與過敏性休克、胸腺肽注射劑與過敏性休克
編者按:
藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而采取的一項舉措?！端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆访嫦蛏鐣_發布以來，對推動我國藥品不良反應監測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。尤其是廣大醫務工作者，在提高對藥品不良反應認知的基礎上，結合臨床用藥的品種、劑量、療程及特殊人群用藥，更加積極地開展藥品不良反應信息的收集和報告工作。藥品生產和經營企業也由此增強了對防范藥品安全性隱患的高度責任意識，一些企業不僅注意收集被通報藥品的不良反應病例，而且正著手開展藥品上市后的安全性評價工作。
藥品猶如一把雙刃劍，在具有治療作用的同時，必然存在不良反應。因此，被通報了不良反應的藥品并不表明是不合格的藥品，也不應與“毒藥”、“假藥”、“劣藥”、“不能使用”相提并論。《藥品不良反應信息通報》的內容屬告知性質，旨在提醒藥品生產企業、經營企業、醫療機構及廣大公眾注意藥品存在的安全性隱患，盡量避免嚴重藥品不良反應的重復發生，從而為保障社會公眾用藥的安全筑起一道有效屏障。
硫普羅寧注射劑與過敏性休克
硫普羅寧注射劑是一種含巰基類藥物，說明書中記載用于改善各類急、慢性肝炎的肝功能，脂肪肝、酒精肝、藥物性肝損傷及重金屬的解毒，降低放化療的不良反應，預防放化療所致的外周白細胞減少及用于老年性早期白內障和玻璃體混濁。商品名包括凱西萊、諾寧、維春、諾百力、海諾欣、同達瑞、康酮索、丁舒、切靈寶、辰吉格等。
1988年至2007年5月，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中有關硫普羅寧注射劑的病例報告1560例。硫普羅寧注射劑的不良反應表現為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、發熱、寒戰、頭暈、心慌、胸悶、頜下腺腮腺腫大、喉水腫、呼吸困難、過敏樣反應、過敏性休克等。其中嚴重不良反應病例報告115例，主要表現為過敏性休克的79例（死亡1例）。過敏性休克病例數占不良反應病例報告的5%，占嚴重不良反應病例報告的69%。
1978年至2007年4月，國內文獻報道中檢索到有關硫普羅寧注射劑的不良反應報告87例，其中過敏性休克42例（死亡1例）。
典型病例： 患者女性， 60歲，既往無過敏史。因急性胰腺炎導致肝功損害，予注射用硫普羅寧保肝治療，約1分鐘后突發呼吸困難、蕁麻疹、寒戰、惡心、嘔吐1次，考慮可能為藥物過敏，即停輸注射用硫普羅寧并更換輸液管及液體，予以肌注異丙嗪25mg，靜注地塞米松10mg，靜注腎上腺素1mg后病情無明顯好轉，持續心電監護示氧飽和度最低時達85%，血壓進行性降低，不能測出，考慮為過敏性休克，即進行氣管插管，同時做床旁心電圖、血氣分析等檢查，予以抗休克、抗過敏、抗感染治療，病情穩定后轉入ICU監護，經搶救3小時20分鐘后意識恢復，成功脫離呼吸機，血氧飽和度100％，全身皮疹消退。
硫普羅寧是一種與青霉胺相似的含巰基類藥物，可能引起青霉胺相似的不良反應。鑒于硫普羅寧注射劑可致過敏性休克，嚴重者可導致死亡，故提醒廣大醫務人員嚴格掌握適應癥，同時此注射劑的貯存和配制均有特殊要求，必須按說明書要求貯存和配制，并加強臨床用藥的監護。
建議藥品生產企業完善說明書，加強上市后的安全性監測，并開展生產工藝和質量研究，以保證患者用藥安全。
胸腺肽注射劑與過敏性休克
胸腺肽為胸腺激素的一種，臨床用于各種細胞免疫功能低下疾病的治療。
1988年至2007年5月底，國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中有關胸腺肽注射劑病例報告共1976例。胸腺肽注射劑的主要不良反應表現為皮疹，發熱、寒戰、畏寒，胸悶、心悸、呼吸困難、頭痛、紫紺等過敏樣反應及過敏性休克等；其中過敏性休克報告85例，占該品種所有不良反應報告的4%、嚴重不良反應報告的69%。按照給藥途徑統計，靜脈滴注占該品種所有不良反應報告的86%、嚴重不良反應報告的90%，其中過敏性休克報告中95%為靜脈滴注給藥。
1978年至2007年4月，國內文獻報道中檢索到有關胸腺肽注射劑不良反應報告96例，其中過敏性休克38例。
典型病例：男性患者， 55歲，原患疾病為酒精性肝硬化失代償期、風濕性心臟病、心房纖顫。行胸腺肽皮內敏感試驗陰性后，靜滴注射用胸腺肽100mg+生理鹽水250ml。約滴至50ml左右時出現呼吸困難、胸悶、心悸、氣促、寒戰、顏面部雙唇及四肢紫紺，查體：血壓測不出，全身大動脈觸不到搏動。立即停藥，并靜注腎上腺素、地塞米松、苯海拉明、氨茶堿、葡萄糖酸鈣、多巴胺、碳酸氫鈉等抗休克、抗過敏治療。經搶救患者于1小時后癥狀逐漸緩解，測血壓為90/60mmHg，可觸及大動脈搏動，呼吸平穩，寒戰、紫紺逐漸消失。
鑒于胸腺肽注射劑可能引起過敏性休克等嚴重不良反應，同時該藥臨床應用廣泛，故提醒廣大醫務人員嚴格掌握適應癥，根據病情需要選擇給藥途徑，并按照說明書推薦劑量使用。使用前需做皮內敏感試驗，在皮試陰性時，應需加強臨床用藥監護。
建議藥品生產企業完善說明書，加強上市后的安全性監測，并開展生產工藝和質量研究，以保證患者用藥安全。
《藥品不良反應信息通報》涉及品種的相關監管措施
《藥品不良反應信息通報》（以下簡稱《通報》）迄今已發布了十一期?！锻▓蟆钒l布之后，國家食品藥品監督管理局為保障公眾用藥安全，對一些品種采取了相應的監管措施?，F將已采取的監管措施介紹給大家。
關于修訂利巴韋林顆粒劑說明書的通知
國食藥監注[2006]69號
各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：
目前國內已有多家企業獲得利巴韋林顆粒劑批準文號，但由于批準時間先后的原因，造成實際使用的藥品說明書在用法用量等方面的不同。為了科學規范說明書，正確指導臨床用藥，國家局組織對利巴韋林顆粒劑說明書進行了修訂，現將修訂后說明書予以公布（見附件），并將有關事宜通知如下：
一、請通知本行政區域內相關藥品生產企業，按照所附說明書樣稿對藥品說明書和包裝標簽進行修訂。對于說明書樣稿中的空項或未列全的項目，應要求企業根據實際情況填寫。如規格、貯藏、包裝、有效期、批準文號、生產企業等。
二、藥品生產企業應按照上述要求盡快修訂說明書和包裝標簽，并于本文件下發之日起40日內報所在地省級食品藥品監督管理局備案。自備案之日起出廠的藥品不得再使用原藥品說明書和包裝標簽。
三、藥品生產企業應當將修訂的內容及時通知相關醫療機構、藥品經營企業等單位和部門，并盡快對已出廠的該藥品的說明書予以更換。由于未及時更換說明書而引起不良后果的，由藥品生產企業負責。
四、國家局此前按照所附說明書樣稿批準的藥品不在上述要求之列。
附件：利巴韋林顆粒劑說明書
國家食品藥品監督管理局
二○○六年二月二十一日
附件：
利巴韋林顆粒說明書
【藥品名稱】
通用名：利巴韋林顆粒
英文名：Ribavirin Granules
漢語拼音：Libaweilin Keli
本品主要成分為利巴韋林,其化學名稱為：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺
其結構式為：
略
分子式：C8H12N4O5
分子量：244.21
【性狀】
本品為白色或類白色顆粒。
【藥理毒理】
藥理作用
利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細胞培養試驗表明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒（RSV）具有選擇性的抑制作用。利巴韋林的作用機理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉的結果提示，利巴韋林可能作為這些細胞的代謝類似物而起作用。
毒理研究
重復給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg，給藥時間為4周或更長時，可引起心臟損傷。
遺傳毒性：利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纖維細胞）和L5178Y（淋巴瘤）的細胞轉化和突變。濃度范圍為3.75-10.0mg/ml，在加入代謝活化物條件下，對L5178Y細胞突變率有一定的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗結果提示，靜脈注射利巴韋林劑量范圍為20-200mg/kg時，具有誘裂作用。在顯性致死試驗中，大鼠腹腔注射利巴韋林劑量范圍為50-200mg/kg，連續5天，未見有致突變作用。
生殖毒性：雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時，可導致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態異常的精子數量增加。停藥后3-6個月，生精能力部分恢復。其它幾項毒性試驗也提示，成年大鼠經口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時，可引起睪丸損傷（生精管萎縮），未進行更低劑量的研究。尚未對雌性動物的生殖能力進行研究。不同種屬的動物研究已證實利巴韋林有明顯的致畸和／或殺胚的潛在毒性。倉鼠單次經口給予本品劑量為2.5mg/kg或更大，家兔或大鼠的劑量分別為0.3和1.0mg/kg，結果均已證實有致畸作用。畸形主要發生在顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發生率和嚴重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據表面積推算，分別相當于人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。
致癌性：大鼠經摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結果提示，利巴韋林可能誘發良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個月的初步致癌試驗并非最終結果，但這些試驗證實，給予利巴韋林劑量分別為20-75和10-40mg/kg，小鼠和大鼠分別出現的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關。
【藥代動力學】
國內人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆?？诜笪昭杆?，在60-90分鐘內血藥濃度可達到峰值。利巴韋林進入體內后，經磷酸化生成具有活性的代謝產物-利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時。利巴韋林能滯留于紅細胞內。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出。
據Physician’s Desk Reference（54版）介紹，慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動性質概括在表1中?？诜罄晚f林吸收迅速而完全。然而由于首過效應，絕對生物利用度平均值為64%（44）。在單次服用200～1200mg劑量范圍內，利巴韋林的劑量與AUC0-t（從0時間到最后測試點之間的AUC）之間存在線性關系。但劑量與Cmax之間的關系呈曲線性的，單劑量在400～600mg以上時趨近于漸近線。
多次口服后，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基礎）。連續口服600mg，每日兩次，大約四周可以達到穩態，穩態血漿平均濃度為2200（37%）ng/ml，停藥后測量的平均半衰期為298（30%）小時，這表明本品可能存在從非血漿部分緩慢消除。
食物對利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6g蛋白質和57.4g糖類）一同食用時，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數據來證實這些結果的臨床相關性。臨床藥效研究時未進行關于食物消耗方面的說明。（見用法與用量）
抗酸劑對利巴韋吸收的影響：服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲硅油，會導致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結果臨床相關性未知。［見表1］
表1慢性肝炎 成年患者服用利巴韋林后的平均藥代動力學參數（N=12）
┌─────────┬──────────────────┐
│ 參 數 │ 利巴韋林劑量（變異系數） │
├─────────┼──────┬───────────┤
│ │單劑量600mg │多劑量600 mg每日兩次 │
├─────────┼──────┼───────────┤
│Tmax（hr） │1.7（46） │3（60） │
├─────────┼──────┼───────────┤
│Cmax ng/ml │782（37） │3680（85） │
├─────────┼──────┼───────────┤
│T1/2（hr） │43.6（47） │298（30） │
├─────────┼──────┼───────────┤
│AUCtf（ng?h/ml） │13400（48）│228000（25） │
├─────────┼──────┼───────────┤
│表觀分布容積（L） │2825（9） │ │
├─────────┼──────┼───────────┤
│表觀清除率（L/hr）│38.2（40） │ │
├─────────┼──────┼───────────┤
│絕對生物利用度 │64%（44） │ │
└─────────┴──────┴───────────┘
利巴韋林能進入紅細胞內，并已被確認通過es-型核苷載體進入的。實質上這種類型載體存在于所有類型的細胞中，可以導致分布容積擴大。利巴韋林與血漿蛋白結合少。
利巴韋林有兩種代謝途徑：（i）一種是在有核細胞中可逆的磷酸化；（ii）另一種是包括脫核糖基化和胺水解產生一種三吡咯羧酸代謝物的代謝途徑。利巴韋林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代謝物經腎排泄。口服600mg14C-利巴韋林后，在336小時內在尿及糞便中分別有61%和12%左右消除，其中未經轉化的利巴韋林只占17%。
人及大鼠肝臟微粒體體外代謝研究結果表明：利巴韋林很少或幾乎不通過細胞色素P450代謝，只有極少量潛在的酶-藥物之間相互作用。
特殊人群
腎功能障礙：患有不同程度的腎功能障礙的HCV感染患者口服單劑量（400mg）的利巴韋林后，肌酐清除率值在10～30ml/min的患者較對照組（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，較肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，這均是因為清除率下降減少了藥物消除。多次給藥后利巴韋林的藥代參數很難預測。血液透析不能有效清除利巴韋林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林（見注意事項）。
肝功能障礙：具有輕、中、重度肝功能障礙患者（按Chaild-pugh分類為A、B、C）分別口服單劑量（600mg）的利巴韋林后，與對照組相比平均AUCtf值沒有明顯的不同。然而平均Cmax值隨肝功能障礙的嚴重而增大，患有嚴重肝功能障礙的患者比對照組的Cmax值大2倍。
老年患者：尚未對老年患者進行藥動學研究。
性別：在對18個男性患者及18個女性患者進行的單劑量研究中，沒有發現明顯的性別藥動學不同。
【適應癥】
本品適用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。
【用法用量】
本品用溫開水完全溶解后口服。
1、用于病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，連用7天。
2、用于皮膚皰疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3～4次，連用7天。
【不良反應】
利巴韋林最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療后最初1-2周內出現血紅蛋白下降，其中約10%病人可能伴隨心肺方面副作用。治療前后及治療中應頻繁監測血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。已經有報道伴隨有貧血的患者服用利巴韋林可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現任何心臟病惡化癥狀，應立即停藥給予相應治療。
在利巴韋林有關的臨床試驗中觀察到的一般全身不良反應有：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發熱、寒戰、流感癥狀等。神經系統癥狀：眩暈；消化系統癥狀有食欲減退，胃部不適、惡心嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等；肌肉骨骼系統癥狀有肌肉痛、關節痛；精神系統有失眠、情緒化、易激惹、抑郁、注意力障礙、神經質等；呼吸系統癥狀有呼吸困難、鼻炎等；皮膚附件系統出現脫發、皮疹、瘙癢等；另還觀察到味覺異常、聽力異常表現。
【禁忌】
1、對本品中任何成分過敏者禁用。
2、孕婦禁用。
3、禁用于有自身免疫性肝炎患者。
【注意事項】
1、定期進行血常規（血紅蛋白水平、白細胞計數、血小板計數）、血液生化（肝功能、TSH）檢查，尤其血紅蛋白檢查（包括在開始前、治療第2周、第4周）。對可能懷孕婦女每月進行懷孕測試。
2、嚴重貧血患者慎用，有地中海貧血、鐮刀細胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現任何心臟病惡化癥狀，應立即停藥給予相應治療。
3、肝腎功能異常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推薦使用利巴韋林。
4、利巴韋林對診斷有一定干擾，可引起血膽紅素增高（可高達25%），大劑量可引起血紅蛋白降低。
5、盡早用藥，呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日內給藥，利巴韋林不宜用于未經實驗室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
已經充分的動物研究證實利巴韋林有明顯的致突變和胚胎毒性（在低于人體用量的1/20時即可出現），利巴韋林會引起胎兒先天畸形或死亡，在治療開始前、治療期間和停藥后至少6個月，服用利巴韋林的男性和女性均應避免懷孕，可能懷孕者應采用至少兩種以上避孕方式有效避孕，一旦懷孕應立即告知醫生。孕婦禁用利巴韋林。少量藥物經乳汁排泄，因為對乳兒潛在的危險，不推薦哺乳期婦女服用利巴韋林。
【兒童用藥】
目前尚缺乏詳細的研究資料。
【老年患者用藥】
尚未進行充分的65歲以上老年患者臨床研究。在老年患者中使用利巴韋林發生貧血的可能性大于年輕患者，老年人腎功能多有下降，容易導致蓄積，不推薦老年患者服用利巴韋林。
【藥物相互作用】
利巴韋林可抑制齊多夫定轉變成活性型的磷酸齊多夫定，因此，利巴韋林與齊多夫定同用時有拮抗作用。
【藥物過量】
大劑量可致心臟損害，對有呼吸道疾病患者（慢性阻塞性肺病或哮喘患者）可導致呼吸困難、胸痛等。
【貯 藏】密閉，在干燥處保存。
【包 裝】鋁箔復合袋
【有 效 期】24個月
【批準文號】國藥準字××××××
【生產企業】
企業名稱：
地 址：
郵政編碼：
電話號碼：
傳真號碼：
網 址：
關于修訂蓮必治注射液說明書的通知
國食藥監注[2006]576號
根據對蓮必治注射液的安全性評價，為保證臨床用藥安全，決定對該藥品說明書進行修訂。現將有關事宜通知如下：
一、蓮必治注射液說明書應當按照下列要求進行修訂：
【不良反應】項修改為“現有資料提示，本品可能引起皮疹、頭暈、胃腸道反應、過敏樣反應等，少數患者可能出現急性腎功能損傷。”
【禁忌】項修改為“（1）腎功能不全者禁用。（2）對本品有過敏史者禁用?！?/p>
【注意事項】項修改為“（1）老年人、兒童、孕婦、哺乳期婦女及有腎臟疾病的患者應慎用。（2）本品不宜與氨基糖苷類藥物及其他可能造成腎損害的藥物合用。（3）用藥期間注意監測腎功能。如果出現腎功能損傷情況，應立即停藥，并作相應處理。（4）用藥過程中建議盡量多飲水。（5）本品不宜與其他藥物在同一容器中混合使用。（6）發現藥液出現渾濁、沉淀、變色等現象時不能使用?！?/p>
【藥物相互作用】項修改為"應盡可能避免本品與其它具有腎毒性藥物，如氨基糖苷類等有腎損害藥物的聯合使用。"
二、涉及該品種的藥品生產企業，應當于本通知印發之日起30日內向所在地省級食品藥品監督管理局提出修訂藥品說明書的藥品補充申請。自補充申請批準之日起出廠的藥品不得再使用原藥品說明書。藥品標簽涉及上述事項的應當一并進行修訂。
補充申請批準之日前已出廠的藥品，準許其在藥品有效期內繼續銷售使用。藥品生產企業應當將修訂的內容立即通知到相關醫療機構、藥品經營企業等單位和部門，并盡快對已出廠的藥品說明書予以更換。由于未及時更換說明書而引起的不良后果，由藥品生產企業負責。
三、上述藥品說明書和標簽的修訂應同時符合《藥品說明書和標簽管理規定》（局令第24號）、《關于印發中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知》（國食藥監注[2006]283號）有關要求。
請即刻將本通知內容告知轄區內相關藥品生產企業，并切實做好監督管理工作。
國家食品藥品監督管理局
二○○六年十一月十二日
關于修訂加替沙星制劑說明書的通知
國食藥監注[2007]42號
各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局（藥品監督管理局）：
根據現有資料，加替沙星引起血糖異常的相關性較明確，且在糖尿病患者中發病率相對較高；引起血糖異常不良反應（尤其是低血糖癥）后如不及時停藥治療，后果較為嚴重，甚至危及生命。為此，國家局決定修訂加替沙星制劑說明書，現將有關事宜通知如下：
一、加替沙星制劑說明書應當增加警示語（見附件1）。
二、口服制劑說明書中【禁忌】、【注意事項】、【老年用藥】及【藥物相互作用】項按照附件2內容修訂。
三、注射劑說明書中【禁忌】、【注意事項】、【老年用藥】及【藥物相互作用】項按照附件3內容修訂。
四、請通知轄區內藥品生產企業按照要求盡快修訂說明書和包裝標簽，并將修訂的內容及時通知相關醫療機構、藥品經營企業等單位。相關藥品生產企業還應主動跟蹤加替沙星制劑臨床應用的安全性情況，按規定收集不良反應并及時報告。
附件：1．加替沙星制劑說明書警示語
2．加替沙星口服制劑說明書修訂內容
3．加替沙星注射劑說明書修訂內容
國家食品藥品監督管理局
二○○七年一月二十三日
附件1：
加替沙星制劑說明書警示語
警示語
【禁忌】本品禁用于對加替沙星或喹諾酮類藥物過敏者。
糖尿病患者禁用。
【警告】血糖異常
已有報道加替沙星引起的血糖異常，包括癥狀性低血糖癥和高血糖癥。這些事件通常在糖尿病患者中發生。但是，低血糖癥，特別是高血糖癥已經在沒有糖尿病病史的患者中產生。除了糖尿病以外，服用加替沙星時與血糖代謝異常相關的其他危險因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥（特別是降血糖用藥）。具有這些危險因素的患者應該密切監控血糖。如果用加替沙星治療的任何患者發生低血糖或者高血糖的癥狀和體征，必須立刻進行適當的治療，并應該停用加替沙星。
已有報道血糖的暫時異常，通常包括開始治療3天內血清胰島素水平升高和血糖水平降低，有時導致嚴重低血糖癥。也已經觀察到了高血糖癥，甚至某些病例為嚴重高血糖癥。高血糖癥通常在應用加替沙星第3天后發生。
在加替沙星上市后，已有報道應用加替沙星治療的患者中極少數出現嚴重血糖異常。這些異常包括高滲性非酮癥高血糖昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、低血糖昏迷、痙攣和精神狀態改變（包括意識喪失）。雖然少數導致致死后果，但是如果得到適當處理，這些事件中大多數是可逆的。
附件2：
加替沙星口服制劑說明書修訂內容
【禁忌】本品禁用于對加替沙星或喹諾酮類藥物過敏者。
糖尿病患者禁用。
【注意事項】
1．血糖異常
已有報道加替沙星引起的血糖異常，包括癥狀性低血糖癥和高血糖癥。這些事件通常在糖尿病患者中發生。但是，低血糖癥，特別是高血糖癥已經在沒有糖尿病病史的患者中產生。除了糖尿病以外，服用加替沙星時與血糖代謝異常相關的其他危險因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥（特別是降血糖用藥）。具有這些危險因素的患者應該密切監控血糖。如果用加替沙星治療的任何患者發生低血糖或者高血糖的癥狀和體征，必須立刻進行適當的治療，并應該停用加替沙星。
已有報道血糖的暫時異常，通常包括開始治療3天內血清胰島素水平升高和血糖水平降低，有時導致嚴重低血糖癥。也已經觀察到了高血糖癥，甚至某些病例為嚴重高血糖癥。高血糖癥通常在應用加替沙星第3天后發生。
在加替沙星上市后，已有報道應用加替沙星治療的患者中極少數出現嚴重血糖異常。這些異常包括高滲性非酮癥高血糖昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、低血糖昏迷、痙攣和精神狀態改變（包括意識喪失）。雖然少數導致致死后果，但是如果得到適當處理，這些事件中大多數是可逆的。
2．加替沙星與其他喹諾酮類藥物類似，可使心電圖Q-T間期延長。Q-T間期延長、低血鉀或急性心肌缺血患者應避免使用本品。本品不宜與IA類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或III類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物合用；正在使用可引起心電圖Q-T間期延長藥物(如西沙比利，紅霉素，三環類抗抑郁藥)的患者慎用本品。
3．喹諾酮類藥物可引起中樞神經系統異常，如緊張、激動、失眠、焦慮、惡夢、顱內壓增高等。對患有或疑有中樞神經系統疾患的患者，如嚴重腦動脈粥樣硬化、癲癇或存在癲癇發作因素等，應慎用本品。本品可能會引起眩暈和輕度頭痛，從事駕駛汽車等機械作業或從事其他需要精神神經系統警覺或協調活動的患者應慎用。此外，非甾體類消炎鎮痛藥物與喹諾酮類藥物同時使用，可能會增加中樞神經系統刺激癥狀和抽搐發生的危險性。
4．喹諾酮類藥物有時可引起嚴重的甚至致命的過敏反應。對首次發現皮疹或者其他過敏反應時，應立即停用本品。嚴重過敏反應發生時，可根據臨床需要用腎上腺素或其它復蘇方法治療，包括吸氧、輸液、抗組胺藥、皮質激素、升壓胺類藥物以及氣道管理等。
5．有報道接受包括本品在內的幾乎所有的抗菌藥物治療后可能發生輕度至致命性偽膜性腸炎。因此，對使用任何抗菌藥物后出現腹瀉的病人應考慮這一診斷。偽膜性腸炎的診斷成立后，即應開始治療。輕度患者停用抗菌藥物后即可恢復；中、重度患者，則應酌情補充液體、電解質，并針對艱難梭菌性腸炎抗菌治療。
6．盡管尚未見到類似其他喹諾酮類藥物引起的肩部、手部和跟腱需要外科治療或長時間功能喪失的現象，但如果病人在接受本品治療時有疼痛感，出現炎癥反應或肌健斷裂等應停用本品，在未明確排除外肌健炎或肌健斷裂前，患者應休息，并停止體育鍛煉。肌健斷裂在喹諾酮類治療中或治療后均可發生。
7．已有病人在接受某些喹諾酮類藥物后發生光毒性反應。雖在動物試驗和臨床試驗中，未見本品在推薦劑量水平發生光毒性。但為保證醫療順利實施，應避免過度日光或人工紫外線照射。如果出現曬傷樣反應或發生皮膚損害，應及時就診。
8．本品增加中樞神經系統刺激癥狀和抽搐發生的危險性。腎功能不全患者使用本品應注意調整劑量(見用法用量)。
【老年用藥】
老年患者更易患有腎功能降低，并且毒性反應的危險性也可能較大，因此，在選擇給藥劑量時應該小心，監測腎功能對此會有幫助。在加替沙星上市后，已有報道應用加替沙星治療的老年患者血糖顯著異常。老年患者可能患有未察覺的糖尿病、與年齡有關的腎功能降低，潛在的疾病，以及/或者正在應用影響葡萄糖代謝的合并用藥，這些因素可能對血糖異常構成特殊的危險。
當準備給患者應用加替沙星時，建議醫生與可能出現低血糖癥和/或者高血糖癥（血糖代謝異常事件）危險的患者進行討論，使患者清楚怎樣檢控其血糖變化，以及發生這樣的變化時應該采取的措施。
【藥物相互作用】
1．本品與丙磺舒合用，可減緩加替沙星經腎排除。
2．本品與地高辛同時使用，未見加替沙星藥代動力學發生明顯改變，但在部分受試者發現地高辛血藥濃度升高。故應監測服用地高辛患者的地高辛毒性反應的癥狀和體征。對表現出毒性癥狀和體征的患者，應測定地高辛的血藥濃度，并適當調整地高辛劑量。但不推薦事先調整兩藥劑量。
3．同時使用加替沙星和影響葡萄糖代謝的藥物可增加患者血糖代謝異常的危險（見禁癥和警告：血糖異常）。
抗糖尿病藥物：合并應用格列本脲和其他降血糖藥物后，觀察到了影響葡萄糖代謝的藥效學變化。當格列本脲與加替沙星合并用藥時，沒有觀察到明顯的藥代動力學相互作用。
附件3：
加替沙星注射劑說明書修訂內容
【禁忌】本品禁用于對加替沙星和喹諾酮類藥物過敏者。
糖尿病患者禁用。
【注意事項】
1．血糖異常
已有報道加替沙星引起的血糖異常，包括癥狀性低血糖癥和高血糖癥。這些事件通常在糖尿病患者中發生。但是，低血糖癥，特別是高血糖癥已經在沒有糖尿病病史的患者中產生。除了糖尿病以外，服用加替沙星時與血糖代謝異常相關的其他危險因素包括老年患者、腎功能不全、影響葡萄糖代謝的合并用藥（特別是降血糖用藥）。具有這些危險因素的患者應該密切監控血糖。如果用加替沙星治療的任何患者發生低血糖或者高血糖的癥狀和體征，必須立刻進行適當的治療，并應該停用加替沙星。
已有報道血糖的暫時異常，通常包括開始治療3天內血清胰島素水平升高和血糖水平降低，有時導致嚴重低血糖癥。也已經觀察到了高血糖癥，甚至某些病例為嚴重高血糖癥。高血糖癥通常在應用加替沙星第3天后發生。
在加替沙星上市后，已有報道應用加替沙星治療的患者中極少數出現嚴重血糖異常。這些異常包括高滲性非酮癥高血糖昏迷、糖尿病酮癥酸中毒、低血糖昏迷、痙攣和精神狀態改變（包括意識喪失）。雖然少數導致致死后果，但是如果得到適當處理，這些事件中大多數是可逆的。
2．加替沙星與其他喹諾酮類藥物類似，可使心電圖Q-T間期延長。Q-T間期延長、低血鉀或急性心肌缺血患者應避免使用本品。本品不宜與IA類(如奎尼丁、普魯卡因胺)或III類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物合用；正在使用可引起心電圖Q-T間期延長藥物(如西沙比利，紅霉素，三環類抗抑郁藥)的患者慎用本品。
3．喹諾酮類藥物可引起中樞神經系統異常，如緊張、激動、失眠、焦慮、惡夢、顱內壓增高等。對患有或疑有中樞神經系統疾患的患者，如嚴重腦動脈粥樣硬化、癲癇或存在癲癇發作因素等，應慎用本品。本品可能會引起眩暈和輕度頭痛，從事駕駛汽車等機械作業或從事其他需要精神神經系統警覺或協調活動的患者應慎用。此外，非甾體類消炎鎮痛藥物與喹諾酮類藥物同時使用，可能會增加中樞神經系統刺激癥狀和抽搐發生的危險性。
4．喹諾酮類藥物有時可引起嚴重的甚至致命的過敏反應。對首次發現皮疹或者其他過敏反應時，應立即停用本品。嚴重過敏反應發生時，可根據臨床需要用腎上腺素或其它復蘇方法治療，包括吸氧、輸液、抗組胺藥、皮質激素、升壓胺類藥物以及氣道管理等。
5．有報道接受包括本品在內的幾乎所有的抗菌藥物治療后可能發生輕度至致命性偽膜性腸炎。因此，對使用任何抗菌藥物后出現腹瀉的病人應考慮這一診斷。偽膜性腸炎的診斷成立后，即應開始治療。輕度患者停用抗菌藥物后即可恢復；中、重度患者，則應酌情補充液體、電解質，并針對艱難梭菌性腸炎抗菌治療。
6．盡管尚未見到類似其他喹諾酮類藥物引起的肩部、手部和跟鍵需要外科治療或長時間功能喪失的現象，但如果病人在接受本品治療時有疼痛感，出現炎癥反應或肌健斷裂等應停用本品，在未明確排除外肌健炎或肌健斷裂前，患者應休息，并停止體育鍛煉。肌健斷裂在喹諾酮類治療中或治療后均可發生。
7．已有病人在接受某些喹諾酮類藥物后發生光毒性反應。雖在動物試驗和臨床試驗中，未見本品在推薦劑量水平發生光毒性。但為保證醫療順利實施，應避免過度日光或人工紫外線照射。如果出現曬傷樣反應或發生皮膚損害，應及時就診。
8．本品增加中樞神經系統刺激癥狀和抽搐發生的危險性。腎功能不全患者使用本品應注意調整劑量(見用法用量)。
9．本品必須采用無菌方法稀釋和配制。在稀釋和使用前必須查看有無顆粒狀內溶物，一旦發現肉眼可見的顆粒狀物則應棄去不用。本品僅供單次使用，故配制后未用完部分應棄去。嚴禁將其他制劑加入含本品的瓶中靜脈滴注，也不可將其他靜脈制劑與本品經同一靜脈輸液通道使用。如果同一靜脈輸液通道用于輸注不同的藥物，在使用本品前后必須用與本品和其他藥物相容的溶液沖洗通道。如果本品與其他藥物聯合使用，則必須按本品和該合用藥物推薦劑量和方法分別分開給藥。
10．本品在配制供靜脈滴注用每毫升2毫克濃度的靜脈滴注液時，為保證滴注液與血漿滲透壓等張，不宜采用普通注射用水。
11．本品靜脈滴注時間不少于60分鐘，嚴禁快速靜脈滴注或肌內，鞘內，腹腔內或皮下用藥。
【老年用藥】
老年患者更易患有腎功能降低，并且毒性反應的危險性也可能較大，因此，在選擇給藥劑量時應該小心，監測腎功能對此會有幫助。在加替沙星上市后，已有報道應用加替沙星治療的老年患者血糖顯著異常。老年患者可能患有未察覺的糖尿病、與年齡有關的腎功能降低，潛在的疾病，以及/或者正在應用影響葡萄糖代謝的合并用藥，這些因素可能對血糖異常構成特殊的危險。
當準備給患者應用加替沙星時，建議醫生與可能出現低血糖癥和/或者高血糖癥（血糖代謝異常事件）危險的患者進行討論，使患者清楚怎樣檢控其血糖變化，以及發生這樣的變化時應該采取的措施。
【藥物相互作用】
1．本品與丙磺舒合用，可減緩加替沙星經腎排除。
2．本品與地高辛同時使用，未見加替沙星藥代動力學發生明顯改變，但在部分受試者發現地高辛血藥濃度升高。故應監測服用地高辛患者的地高辛毒性反應的癥狀和體征。對表現出毒性癥狀和體征的患者，應測定地高辛的血藥濃度，并適當調整地高辛劑量。但不推薦事先調整兩藥劑量。
3.同時使用加替沙星和影響葡萄糖代謝的藥物可增加患者血糖代謝異常的危險（見禁癥和警告：血糖異常）。
抗糖尿病藥物：合并應用格列本脲和其他降血糖藥物后，觀察到了影響葡萄糖代謝的藥效學變化。當格列本脲與加替沙星合并用藥時，沒有觀察到明顯的藥代動力學相互作用。
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