首都醫科大學附屬北京天壇醫院

藥物警戒

澳大利亞提示伊布替尼的室性心動過速、乙肝病毒再激活和機會性感染風險

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澳大利亞治療產品管理局（TGA）近期在《醫藥安全信息更新》上刊登了有關伊布替尼（Ibrutinib）可能導致室性心動過速、乙肝病毒再激活和機會性感染風險的信息，并提醒醫務人員，該國的伊布替尼產品說明書已進行了相應修訂。

伊布替尼（在澳商品名：Imbruvica）是一種選擇性、共價性的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，在澳大利亞獲批的適應癥為套細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細胞白血病（包括小淋巴細胞淋巴瘤）。TGA經評估認為，伊布替尼對于已獲批適應癥的獲益仍大于風險。

1.室性心動過速

2017年的一項研究對伊布替尼上市后監測數據和有關臨床試驗中的病例報告進行了匯總，共發現11例用藥后發生室性心動過速或室顫以及6例心源性猝死的患者。17例患者中，12例無心臟病史。

伊布替尼上市后已有52例室性心動過速的報告。現有證據尚不能明確該藥在引發心律不齊、心跳驟停以及心源性猝死中起到了何種作用。但鑒于可能引起的嚴重后果，當患者出現下列室性心動過速的癥狀或體征時應暫時停藥，包括：心悸、胸痛、呼吸困難、頭暈或暈厥。重新用藥前需進行全面的獲益風險評估。

2.乙肝病毒再激活

一項基于臨床試驗數據和上市后病例報告的合并分析結果顯示，8例使用伊布替尼后發生乙肝病毒再激活的患者中，伊布替尼與乙肝病毒再激活的關聯性為“可能”或“很可能”。

患者用藥后發生病毒再激活的時間長短不一，停藥或暫時停藥并給予抗乙肝病毒治療后，大多數患者的乙肝病毒載量下降。部分患者聯合使用了其他可能導致病毒再激活的化療藥物，因此在評估伊布替尼的作用時可能存在混雜。部分患者既往感染過乙肝病毒，部分患者的既往感染情況不清。截至目前，尚未出現因暴發性肝損傷導致肝移植的案例。報告的1例死亡患者在發生乙肝病毒再激活的同時，并發了累及肝、肺和脾的黑色素瘤轉移。企業資助的臨床試驗中未包括乙肝病毒活動性感染者。伊布替尼在乙肝病毒再激活中所發揮的作用尚不明確。

開始使用伊布替尼前應先明確乙肝病毒感染情況。血清學檢測提示既往有過乙肝病毒感染者，用藥前應征詢肝病專家的意見；對于乙肝病毒既往感染血清學檢測陽性、且已經開始用藥者，應定期監測其病毒感染情況以盡早發現可能的再激活。

3.機會性感染

既往曾在伊布替尼用藥者中觀察到感染病例（包括敗血癥，中性粒細胞缺乏敗血癥，細菌、病毒或真菌感染），部分患者因此入院治療甚或死亡。

一項基于臨床試驗數據和上市后病例報告的合并分析結果顯示，使用伊布替尼后發生侵襲性曲霉菌病的實際病例數，高于根據臨床試驗結果測算而得的預期值。本次分析共發現157例曲霉菌病的上市后報告，其中43例死亡。

另一項合并分析報告了44例使用伊布替尼后發生肺孢子蟲肺炎（PJP）的患者，其中無死亡。在臨床試驗階段，伊布替尼組和對照組的PJP發生率分別為0.53%、0.40%。

上市后報告的機會性感染病例中，大多數還同時具有其他可能導致機會性感染的因素，如使用類固醇、低丙球蛋白血癥以及處于免疫抑制狀態。對于這類患者，伊布替尼所起的作用有待繼續監測。

鑒于機會性感染的死亡率較高，對于具有高危因素者，醫務人員應考慮給予預防性用藥。

1參考文獻：Lampson BL,et al. Ventricular arrhythmias and sudden death in patients taking ibrutinib. Blood 2017 129:2581-84.

（TGA網站）

本文摘自《藥物警戒快訊》第12期(總第176期)