關(guān)注含釓對(duì)比劑反復(fù)使用引起腦部釓沉積風(fēng)險(xiǎn)

編者按：

　　藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度是我國(guó)藥品監(jiān)督管理部門(mén)為保障公眾用藥安全而建立的一項(xiàng)制度。《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》面向社會(huì)公開(kāi)發(fā)布，對(duì)推動(dòng)我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作，保障廣大人民群眾用藥安全起了積極作用。

　　《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》國(guó)外信息版主要介紹有關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)發(fā)布的最新安全性信息，分析安全性信息發(fā)布的背景及相關(guān)技術(shù)資料，同時(shí)參考通報(bào)品種在我國(guó)臨床使用情況，評(píng)估其在我國(guó)的獲益/風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》國(guó)外信息版旨在讓廣大人民群眾，尤其是醫(yī)務(wù)工作者，全面了解和掌握最新藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息，降低或避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，從而為保障公眾用藥安全筑起一道有效屏障。

　　本期通報(bào)品種為含釓對(duì)比劑，主要用于磁共振成像（MRI）檢查時(shí)增強(qiáng)內(nèi)臟器官、血管和組織的影像質(zhì)量。2017年以來(lái)，美國(guó)、歐盟等國(guó)外藥監(jiān)部門(mén)多次發(fā)布消息，提醒在進(jìn)行多次增強(qiáng)造影MRI掃描后，可能會(huì)造成釓在腦部的逐漸沉積。為使醫(yī)務(wù)工作者、藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)以及公眾了解這類(lèi)藥品的安全性問(wèn)題，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，特通報(bào)此類(lèi)品種。

關(guān)注含釓對(duì)比劑反復(fù)使用引起腦部釓沉積風(fēng)險(xiǎn)

　　含釓對(duì)比劑（GBCA）是一種靜脈內(nèi)注射藥品，主要用于磁共振成像（MRI）檢查時(shí)增強(qiáng)內(nèi)臟器官、血管和組織的影像質(zhì)量。GBCA含有釓元素，通過(guò)載體分子相互連接形成螯合劑。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可分為線性和大環(huán)類(lèi)，線性結(jié)構(gòu)更易釋放釓離子，大環(huán)類(lèi)結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定、更不易釋放釓離子。

　　目前，我國(guó)批準(zhǔn)上市的GBCA包括線性的釓噴酸葡胺注射液、釓雙胺注射液、釓貝葡胺注射液、釓塞酸二鈉注射液和大環(huán)類(lèi)的釓特酸葡胺注射液、釓特醇注射液、釓布醇注射液。除釓塞酸二鈉注射液、釓特醇注射液、釓布醇注射液外，其他均列入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版）》，所有GBCA均沒(méi)有列入《國(guó)家基本藥物目錄（2017年版）》。

　　一、國(guó)外監(jiān)管部門(mén)關(guān)于含釓對(duì)比劑的安全性信息

　　2017年以來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、加拿大衛(wèi)生部等國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)，相繼發(fā)布了關(guān)于GBCA的安全性信息，提醒在進(jìn)行多次增強(qiáng)造影MRI掃描后，可能會(huì)造成釓在腦部逐漸沉積的風(fēng)險(xiǎn)。

　　FDA從2015年7月就開(kāi)始關(guān)注GBCA釓沉積現(xiàn)象的潛在風(fēng)險(xiǎn)，建議醫(yī)務(wù)人員應(yīng)限制在必需的情況下使用，并且評(píng)估反復(fù)使用GBCA進(jìn)行MRI檢查的必要性。2017年5月，F(xiàn)DA評(píng)估了已發(fā)表研究和收集到的不良事件報(bào)告，結(jié)果顯示釓可沉積在人體和動(dòng)物器官中，例如腦、骨和皮膚等；研究發(fā)現(xiàn)線性GBCA比大環(huán)類(lèi)GBCA更容易造成釓在腦部沉積。但是，F(xiàn)DA尚未發(fā)現(xiàn)與腦部釓沉積相關(guān)影響健康的不良結(jié)局。FDA在9月8日召開(kāi)了公開(kāi)會(huì)議，確定修改藥品說(shuō)明書(shū)，完善相關(guān)安全性信息。

　　2017年3月，EMA藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）建議暫停4種線性GBCA的上市銷(xiāo)售，這4種均為靜脈內(nèi)注射藥品，包括釓貝酸、釓雙胺、釓噴酸和釓弗塞胺，并提交人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)（CHMP）進(jìn)行評(píng)估。2017年 7月，CHMP確認(rèn)在使用GBCA后會(huì)造成釓在腦部組織的沉積，來(lái)自穩(wěn)定性、體外及非臨床研究的數(shù)據(jù)均表明，線性GBCA從配體分子釋放釓的程度遠(yuǎn)大于大環(huán)類(lèi)，認(rèn)為部分線性GBCA的獲益不再大于風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前沒(méi)有證據(jù)表明腦部釓沉積會(huì)對(duì)患者造成傷害，但EMA仍建議暫停釓雙胺、釓噴酸和釓弗塞胺3種線性靜脈注射制劑GBCA的上市。同時(shí)，建議3種線性GBCA仍可保留上市，其中釓塞酸和釓貝酸僅可在低劑量下用來(lái)進(jìn)行肝掃描，以滿足診斷選擇較少病人的診斷需求；另外一種是直接注射到關(guān)節(jié)部位的釓噴酸，其釓濃度極低，僅約為靜脈注射制劑釓濃度的1/200。這3種GBCA僅在平行掃描不適用且在達(dá)到診斷有效造影效果的最低劑量下使用。3種大環(huán)類(lèi)GBCA（釓特酸、釓特醇、釓布醇）可繼續(xù)在臨床使用。

　　2017年1月，加拿大衛(wèi)生部評(píng)估認(rèn)為，證據(jù)表明反復(fù)使用GBCA在MRI身體掃描后可造成釓在腦部的沉積，且線性比大環(huán)類(lèi)的沉積量要高，但未收到相關(guān)的不良事件報(bào)道。加拿大正在修改GBCA藥品說(shuō)明書(shū)，同時(shí)建議醫(yī)務(wù)人員僅在必須使用對(duì)比劑的情況下使用最低批準(zhǔn)劑量。

　　二、 關(guān)于含釓對(duì)比劑的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況

　　1. 我國(guó)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)情況

　　2004年1月1日至2017年3月31日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù)收到GBCA病例報(bào)告2290例，其中嚴(yán)重報(bào)告390例，占比17.03%；死亡病例14例，占嚴(yán)重報(bào)告的3.59%。不良反應(yīng)/事件主要累及皮膚及其附件損害、胃腸損害、免疫功能紊亂和感染、全身性損害等，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、蕁麻疹、惡心、嘔吐、過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)、頭暈、胸悶、呼吸困難等。未收到與腦部釓沉積相關(guān)的不良反應(yīng)/事件報(bào)告。

　　2. WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)情況

　　截止到2017年6月30日，WHO數(shù)據(jù)庫(kù)共收到GBCA藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告3萬(wàn)多例，主要累及皮膚及其附件損害、胃腸損害、全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害等，主要表現(xiàn)為腎源性系統(tǒng)性纖維化、皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、疼痛等。未收到與腦部釓沉積相關(guān)的不良反應(yīng)/事件報(bào)告。

　　三、建議

　　1.請(qǐng)醫(yī)務(wù)人員關(guān)注國(guó)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)的GBCA反復(fù)使用引起釓在腦部沉積的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)有的證據(jù)表明，線性和大環(huán)類(lèi)GBCA均會(huì)在大腦中發(fā)生痕量釓沉積，但線性的沉積量比大環(huán)類(lèi)高。應(yīng)謹(jǐn)慎使用GBCA，在必須使用的情況下，應(yīng)使用最低批準(zhǔn)劑量，并在重復(fù)給藥前仔細(xì)進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

　　2.患者在涉及使用GBCA的MRI檢查中，對(duì)個(gè)人健康狀況存在任何問(wèn)題時(shí)，應(yīng)詢(xún)問(wèn)醫(yī)務(wù)人員。

　　3.藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)及時(shí)更新藥品說(shuō)明書(shū)，加大合理用藥宣傳，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)上市后釓沉積的安全性監(jiān)測(cè)與研究，并及時(shí)將相關(guān)安全性信息傳達(dá)給醫(yī)務(wù)人員和患者。

來(lái)源于藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第76期）