甲巰咪唑亦稱他巴唑，可抑制甲狀腺激素合成，從而有效治療甲狀腺功能亢進。甲巰咪唑用于各種類型的甲狀腺功能亢進癥。輕度不良反應包括胃腸疾病、皮膚反應及包括肌痛在內的其他各種反應。嚴重不良反應包括抑制骨髓細胞生成（粒細胞缺乏、粒細胞減少、血小板減少和再生障礙性貧血）、藥物熱、狼瘡樣綜合征、胰島素自身免疫綜合征、肝炎、動脈周圍炎及低凝血酶原血癥。

　　橫紋肌溶解癥的特征為包括電解質、肌紅蛋白和其他肌漿蛋白（例如：肌酸激酶、醛縮酶、乳酸脫氫酶、丙氨酸轉氨酶及天冬氨酸轉氨酶）在內的肌肉細胞內容物漏出進入血循環。肌肉細胞大面積壞死（表現為四肢無力、肌痛、腫脹、以及常見的無血尿的總色素尿）是創傷性及非創傷性橫紋肌溶解癥的共同特征。重度橫紋肌溶解癥可能引發急性腎損傷。橫紋肌溶解癥存在許多可能的致病原因，包括創傷、勞累、肌肉缺氧、遺傳缺陷、感染、體溫改變、代謝和電解質紊亂、藥物及毒素，其中藥物包括降脂藥（如他汀類及貝特類）、酒精、海洛因和可卡因。

　　VigiBase中的報告

　　截至2015年9月1日，世界衛生組織藥品不良反應病例報告數據庫（VigiBase）中共有20例橫紋肌溶解癥與甲巰咪唑相關的個例報告（表1）。去除1例疑似重復病例后，這些報告分別來自日本（16例）、德國（2例）和西班牙（1例）。患者年齡介于9~77歲之間，中位數是39歲。男性10例，女性9例。

　　在19例病例中，13例甲巰咪唑是唯一的懷疑藥品，存在其他懷疑藥品的6例病例中，4例分別報告了丙硫氧嘧啶、瑞舒伐他汀、酮替芬及并用藥品不詳，1例報告了阿普唑侖、比索洛爾、坎地沙坦、呋塞米、蘭索拉唑、丙硫氧嘧啶、螺內酯和華法林，另一病例疑似甲巰咪唑與辛伐他汀存在相互作用。12例報告了并用藥品，3例病例的并用藥品用于房顫，2例病例用于甲狀腺相關疾病，另有數例病例的并用藥品用于心血管疾病，其余病例的并用藥品用于治療其他多種疾病。18例報告了甲巰咪唑的給藥途徑，其中17例報告為口服給藥，1個病例中為靜脈給藥。16例報告了藥品使用的適應癥，其中10例為Basedow病、3例為甲狀腺功能亢進、2例為甲狀腺毒癥、其余為毒性彌漫性甲狀腺腫。15例報告了藥品的使用劑量，從每日2.5mg至80mg不等，由于劑量是通過調整達到最佳維持劑量，許多病例的用藥劑量也存在變化。

　　13例報告了不良反應發生時間，范圍是用藥后2天至6個月，中位數約為2個月。

　　14例報告了橫紋肌溶解癥的結局，其中12例患者為痊愈或好轉，2例為尚未好轉。在12例報告痊愈的病例中，大概有7例停藥、3例降低藥物劑量、1例在反應出現前停藥，剩余1例病例的藥品使用情況不詳。在1例報告痊愈的病例中，再次用藥后反應再次發生。

　　大多數（13例）病例的不良反應只報告了橫紋肌溶解癥，其他6例還有其他不良反應報告，但只有可能與基礎病有關的白細胞異常及甲狀腺功能減退報告了兩次；僅1例報告了腎功能障礙，但僅是腎功能異常，而非急性腎損傷。橫紋肌溶解癥的特點是肌酸激酶（CK）升高，12份報告提供了CK檢測值，最大值范圍是927 IU/L ~66580 IU/L（中位數為4406 IU/L）。

　　文獻報告

　　在甲巰咪唑相關文獻中，雖然提到了肌痛是一種可能的不良反應，但卻未提及橫紋肌溶解癥。1篇文獻描述了與甲巰咪唑相關的橫紋肌溶解癥，這是報告此相關性的首例病例，見表1中的病例18。文獻中還報告了另一種抗甲狀腺藥物——卡比馬唑（在體內轉化為甲巰咪唑）是導致橫紋肌溶解癥的可能原因，其中，Seow等報告了3例卡比馬唑（甲亢平）治療期間發生橫紋肌溶解癥的患者。值得關注的是，在卡比馬唑的文獻中有肌病的個例報告。

　　討論

　　VigiBase中的病例報告表明可能存在甲巰咪唑與橫紋肌溶解癥相關的信號。19例病例中有13例甲巰咪唑是唯一的懷疑藥物，其余6例存在其他疑似藥物。

　　在病例7中，瑞舒伐他汀是共同的懷疑藥物。眾所周知，他汀類藥物是導致橫紋肌溶解癥的原因，并且是非常可能的原因。該例患者使用瑞舒伐他汀9天后發病，停止使用瑞舒伐他汀后痊愈。這似乎比使用甲巰咪唑更能指示因果關系，患者是在使用甲巰咪唑6個月后出現反應，但減少甲巰咪唑劑量后同樣也痊愈了。如下面所討論的，甲巰咪唑與瑞舒伐他汀存在相互作用的可能性，但是瑞舒伐他汀比辛伐他汀參與細胞色素P450（CYP）相互作用的可能性更小。在病例20中，報告者懷疑辛伐他汀與甲巰咪唑間存在相互作用。甲巰咪唑已被證明是CYP3A4抑制劑，而已發表的病例報告顯示了甲巰咪唑與紅霉素間的相互作用，眾所周知，后者由CYP3A4代謝，該酶的抑制可導致紅霉素蓄積，從而發生毒性作用。在病例20中，甲巰咪唑可能抑制了辛伐他汀的代謝，并導致藥物蓄積，從而使患者對橫紋肌溶解癥更易感。病例20的確切日期無法獲知，但是由于橫紋肌溶解癥與甲巰咪唑相關，應該發生在甲巰咪唑開始使用后6天內。另一方面，該名患者已經使用了4個月的辛伐他汀，辛伐他汀單藥或與甲巰咪唑的相互作用似乎是更可能的原因。在病例3和4中，丙硫氧嘧啶也是疑似藥物，盡管無法獲知日期來確定因果關系，但丙硫氧嘧啶產品信息中將肌病列為不良反應，且是可能性更大的原因。在病例15中，一個未知藥物為共同懷疑藥物，該藥物的性質雖然未知，但是在甲巰咪唑停藥后，仍被繼續使用，而患者痊愈，所以甲巰咪唑似乎是更可能的原因。在病例17中，酮替芬也是懷疑藥物，盡管無法獲知日期來確定因果關系，但是酮替芬的產品信息中無任何肌肉作用的參考信息，沒有理由懷疑其是更可能的原因。病例6報告了其他懷疑藥物，包括丙硫氧嘧啶、阿普唑侖、比索洛爾、坎地沙坦、呋塞米、蘭索拉唑、螺內酯和華法林。在此情況下，在橫紋肌溶解癥發作前5周，患者用丙硫氧嘧啶代替了甲巰咪唑，因此甲巰咪唑似乎不太可能是致病原因，而丙硫氧嘧啶則更有可能。其他7個藥物的作用尚不明確，但似乎無一為可能的致病原因。

　　13例報告了不良反應發生時間，范圍是2天至6個月，中位數約為2個月。這似乎又符合甲巰咪唑相關事件。

　　14例報告了橫紋肌溶解癥的結局。在12例報告痊愈的病例中，大概有7例停藥、3例減低劑量、1例在出現反應前停藥，另1例藥品使用情況不明。在1例痊愈病例中，再激發后反應復發。觀察到的10例病例停藥或減低劑量后痊愈以及再激發后復發都強烈表明是藥品導致的作用。

　　在文獻中，1篇報道描述了橫紋肌溶解癥與甲巰咪唑相關。另外，還有1篇關于卡比馬唑的報道中，3例患者在卡比馬唑治療期間發生橫紋肌溶解癥。眾所周知，甲狀腺功能減退可導致肌病和橫紋肌溶解，甲巰咪唑引起甲狀腺功能減退也成為一個可能的原因。但是，僅有2例病例報告了甲狀腺功能減退的不良反應，所以這一推論似乎又不太成立。

　　有趣的是，19例患者中有16例為日本病例。但沒有文獻證據顯示日本人群的甲巰咪唑代謝有所不同。日本病例比例較高可能與藥品的使用情況有關。

　　結論

　　總而言之，現有的19例使用甲巰咪唑相關的橫紋肌溶解癥報告似乎是一個信號。盡管19例報告中的6例有其他疑似藥物，但甲巰咪唑似乎是最能解釋此6例報告中的2例以及其他13例（甲巰咪唑是唯一的疑似藥物）的原因。不良反應發生時間與藥品導致作用的特征相符。12例患者中的10例停藥或減量后痊愈或好轉，該去激發結果也非常支持藥物所致的因果關系。還有1例陽性再激發反應的報告。甲巰咪唑產品說明書中雖然提到肌痛是可能的不良反應，但卻未提及橫紋肌溶解癥。在卡比馬唑（體內轉化為甲巰咪唑）文獻中，有肌病的個例病例報告。在文獻中，有1篇報道描述了橫紋肌溶解癥與甲巰咪唑相關，此外，還有1篇文獻稱在卡比馬唑治療期間出現3例橫紋肌溶解癥患者。

本文摘自《藥物警戒快訊》2016年10月19第10期（總第162期）