彌漫內生型腦橋膠質瘤（DIPG）是最常見的腦干膠質瘤，因位于橋腦內，呈彌散內生型生長，因此不易手術切除且現無有效治療手段。該類腫瘤高發于兒童，兩年生存率小于10%，對患兒家庭造成極大的心理傷害和經濟負擔。因此，DIPG一直是全球研究熱點和難點。首都醫科大學附屬北京天壇醫院張力偉教授團隊一直致力于腦干膠質瘤的科學研究，推動腦干膠質瘤的精準診療。此前團隊已取得多項國際性領先的科研成果：首次發現腦干膠質瘤PPM1D基因功能獲得性突變（Nature Genetics 2014）；開發腦干膠質瘤的腦脊液液體活檢（Acta Neuropathologica 2019）；完成迄今最全面的腦干膠質瘤多組學圖譜整合研究（Nature Communications 2020）等，本研究是張力偉教授團隊多年扎根腦干膠質瘤研究領域后的又一項重大突破。

      2022年8月1日，國際頂尖學術期刊《Nature Cancer》在線發表了國家神經系統疾病臨床醫學研究中心/國家神經醫學中心/首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科張力偉課題組與清華大學生命科學學院郗喬然課題組合作的科學研究。研究論文標題為"Context-dependent tumor suppressive BMP signaling in Diffuse Intrinsic Pontine Glioma regulates stemness through epigenetic regulation of CXXC5"。該研究系統性闡述了BMP信號通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突變型DIPG中的抑癌作用，取得我國在世界范圍內該腫瘤領域的重大成果。首都醫科大學附屬北京天壇醫院張力偉教授、清華大學生命學院郗喬然副教授為論文的共同通訊作者。

      在約80%的DIPG中，組蛋白H3.1K27M和H3.3K27M 突變是腫瘤發生的驅動因素。而其中H3.3K27M突變病人預后最差，H3.1K27M 突變病人則有相對更長的生存期，兩個DIPG亞群同屬一種腫瘤確有著不盡相同的致病機理和臨床特征。北京天壇醫院副院長、國家神經系統疾病臨床醫學研究中心副主任張力偉教授團隊結合多年的臨床和研究經驗，與清華郗喬然教授團隊合作，提出了分別研究這兩個DIPG亞群的致病機制和潛在的創新治療策略。

      骨形態發育蛋白（BMP）信號通路會根據腫瘤微環境行使其抑制或促進腫瘤的作用。ACVR1突變與H3.1K27M突變造成BMP信號通路自激活，并共同促進約占比20%的DIPG亞群腫瘤的發展，但BMP信號通路對占比60%的ACVR1野生型，H3.3K27M突變型 DIPG亞群的影響仍未知。

      張力偉教授介紹說，此項研究首次系統性地論述BMP信號通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突變型彌漫內生型腦橋膠質瘤中的抑癌作用（圖1）。首先，結合生物信息學分析技術和實驗驗證，研究人員發現在ACVR1野生型、H3.3K27M突變型DIPG中，高表達的BMP信號通路拮抗因子CHRDL1是造成其BMP信號通路異常下調的原因。高表達的CHRDL1不僅和不良預后正相關，而且實驗證明CHRDL1是DIPG的促癌因子。下一步，研究人員重點探究了BMP信號通路在此DIPG亞群中發揮抑癌作用的分子機制：即激活BMP信號通路驅使此DIPG亞群退出干細胞狀態，促進細胞分化，引起細胞周期停滯和細胞凋亡。并且，研究人員鑒定出BMP信號通路通過表觀遺傳調控下游靶基因CXXC5發揮抑癌作用。最后，通過藥物篩選的方法，研究人員找到了可以激活此DIPG亞群中BMP信號通路并可能作為治療DIPG的小分子藥物——Dacinostat。

圖1：BMP信號通路抑制H3.3K27M ACVR1 WT DIPG模式圖

      該研究不僅系統論述了BMP作為抑癌信號通路在彌漫內生型腦橋膠質瘤中的作用機制還報道了DIPG潛在的新型治療藥物靶點，為進一步揭示DIPG發生發展機制奠定了理論基礎，為未來DIPG的藥物篩選、開發新型治療手段等提供了新思路。

      依托國家神經疾病醫學中心、國家神經系統疾病臨床醫學研究中心等重要平臺，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經外科將繼續深入開展腦干和顱底腫瘤的基礎及臨床轉化研究，不斷推動腦腫瘤的精準治療以最終惠及患者，實現腦科學、腦醫學的長遠綜合發展。

（北京天壇醫院張力偉研究團隊）