2020年7月16日，國(guó)際權(quán)威雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了替格瑞洛和阿司匹林治療急性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)防卒中和死亡(THALES)的研究結(jié)果。作為國(guó)際卒中抗血小板治療研究領(lǐng)域的引領(lǐng)者，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院常務(wù)副院長(zhǎng)王擁軍教授擔(dān)任THALES研究的學(xué)術(shù)指導(dǎo)委員會(huì)核心專家及中國(guó)區(qū)PI。

      THALES研究采用事件驅(qū)動(dòng)型設(shè)計(jì)，是一項(xiàng)以臨床事件為主要終點(diǎn)的全球多中心Ⅲ期試驗(yàn)。研究旨在比較“替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林”雙聯(lián)抗血小板治療（簡(jiǎn)稱雙抗組）與安慰劑聯(lián)合阿司匹林單藥（簡(jiǎn)稱單抗組）相比，在急性非致殘性缺血性卒中( NIHSS評(píng)分≤5分)或高危短暫性腦缺血發(fā)作患者(TIA，ABCD2評(píng)分≥6分或合并癥狀性顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄)（HR-NICE）中，預(yù)防卒中復(fù)發(fā)或死亡聯(lián)合事件的有效性和安全性。THALES研究選擇發(fā)病在24小時(shí)以內(nèi)HR-NICE人群，按照1:1的比例隨機(jī)分配至雙抗組或單抗組，進(jìn)而評(píng)估兩種治療對(duì)30天卒中或死亡聯(lián)合終點(diǎn)的影響差異。

      研究結(jié)果顯示，雙抗組能夠顯著性降低30天的主要研究終點(diǎn)（HR 0.83 95%CI 0.71-0.96）。在次要結(jié)局功能殘疾方面（mRS>1分），兩組不存在差異（HR 0.98 95%CI 0.89-1.07）。在安全性終點(diǎn)（GUSTO定義的嚴(yán)重出血）方面，雙抗組提示有更高的出血風(fēng)險(xiǎn) （HR 3.99 95%CI 1.74-9.14）。THALES研究的結(jié)果提示對(duì)于輕中度急性非心源性缺血性卒中 (NIHSS 評(píng)分≤5) 或TIA患者，如果不接受靜脈或動(dòng)脈溶栓，使用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛30天卒中和死亡聯(lián)合事件低于單用阿司匹林，但是兩組功能殘疾發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著性差異，雙抗組發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)更高。

      在近20年間，抗血小板治療取得了飛速發(fā)展，但從單藥阿司匹林抗血小板治療到雙聯(lián)抗血小板的突破，經(jīng)歷了艱難而又令人興奮的探索歷程。缺血性卒中抗血小板臨床試驗(yàn)經(jīng)歷了單藥抗血小板、前雙聯(lián)抗血小板、雙聯(lián)抗血小板三個(gè)階段，主要包括9項(xiàng)臨床試驗(yàn)：CAST/IST（1997），MATCH（2004），PRoFESS（2008），SPS3（2012），CHANCE（2013），SOCRATES（2016），POINT（2018）和THALES（2020），這些研究奠定了缺血性卒中抗血小板治療研究歷程中的8個(gè)里程碑。

      在王擁軍教授發(fā)起的CHANCE研究（第5個(gè)里程碑）發(fā)表之前，雙聯(lián)抗血小板策略一直缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為雙聯(lián)抗血小板治療不僅不能降低卒中復(fù)發(fā)率，相反還會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。王擁軍教授提出了抗血小板治療的新方法，即在發(fā)病后24小時(shí)的時(shí)間窗內(nèi)，啟動(dòng)中低劑量阿司匹林與氯吡格雷雙通道聯(lián)合抗血小板藥物治療，具備抗血小板和抗炎雙效應(yīng)，短程應(yīng)用21天（簡(jiǎn)稱CHANCE新方法，以短時(shí)、雙通道、雙效應(yīng)為核心治療理念），經(jīng)4年的臨床試驗(yàn)證實(shí)此方法可使高危非致殘性腦血管病患者90天復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降32%，且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。2013國(guó)際卒中大會(huì)，王擁軍教授首次向全世界公布CHANCE研究的結(jié)果，研究結(jié)果同期發(fā)表在NEJM雜志，引起全球矚目。CHANCE研究首次突破“雙抗”治療“禁區(qū)”，意味著缺血性卒中和TIA急性期治療全面跨進(jìn)雙聯(lián)抗血小板的時(shí)代。

      氯吡格雷是前體藥物，在人體內(nèi)需要經(jīng)過肝臟CYP2C19酶轉(zhuǎn)化后發(fā)揮藥效，而亞洲人群中攜帶CYP2C19功能缺失等位基因(LoF)的比例更高，這些人容易出現(xiàn)氯吡格雷抵抗。CHANCE研究的藥物基因組結(jié)果也證實(shí)，58.8%患者攜帶CYP2C19LoF，影響了氯吡格雷在整體人群中治療的臨床療效。替格瑞洛是新一代P2Y12受體拮抗劑，為非前體藥物，吸收后直接起效，不受代謝酶影響。伴隨著THALES研究巨大的成功，這是否意味著未來HR-NICE人群的雙聯(lián)抗血小板藥物應(yīng)該選擇替格瑞洛而不是氯吡格雷嗎？Peter M. Rothwell教授(牛津大學(xué))在NEJM發(fā)表了同期述評(píng)，他認(rèn)為兩種雙重抗血小板治療策略（氯吡格雷+阿司匹林 vs 替格瑞洛+阿司匹林）還缺乏直接的對(duì)比，間接的對(duì)比并不能形成結(jié)論。選擇替格瑞洛還是選擇氯吡格雷的疑問，需要目前正在進(jìn)行的CHANCE-2研究結(jié)果來回答。James Grotta教授（德克薩斯醫(yī)療中心）指出：比較在阿司匹林基礎(chǔ)上服用替格瑞洛或氯吡格雷的CHANCE-2試驗(yàn)正在進(jìn)行。沒有頭對(duì)頭比較的結(jié)果發(fā)表之前，下結(jié)論是很困難的。

       由王擁軍教授作為PI發(fā)起的基于藥物基因組的III期臨床試驗(yàn)---CHANCE-2研究，其目的是探索在CYP2C19LoF患者中用替格瑞洛替代氯吡格雷的雙抗治療是否有更好的臨床結(jié)局，這項(xiàng)研究計(jì)劃納入6396例急性HR-NICE患者，也是全球腦血管病領(lǐng)域第一個(gè)基于藥物基因組進(jìn)行干預(yù)的臨床試驗(yàn)。在全國(guó)分中心研究者的共同努力下，截止今日已入組2537例受試者，我們將共同期待2021年CHANCE-2研究結(jié)果的公布。CHANCE-2的結(jié)果將會(huì)為替格瑞洛用于腦血管病二級(jí)預(yù)防提供更為堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為HR-NICE人群選擇氯吡格雷還是替格瑞洛提供更清晰的路徑以及更準(zhǔn)確的、更高級(jí)別的答案。

（國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究中心）