2020年6月，首都醫科大學附屬北京天壇醫院張力偉教授團隊在國際頂級雜志《Nature Communications》（中科院期刊分區綜合類1區期刊）上發表題為“The integrated genomic and epigenomic landscape of brainstem glioma”的研究論文。張力偉教授師從我國神經外科開拓者王忠誠院士，從事腦干膠質瘤基礎和臨床研究20余年，帶領天壇腦干膠質瘤團隊銳意進取，從基礎到臨床不斷取得豐碩成果。本研究是張力偉教授團隊繼首次發現腦干膠質瘤特異性PPM1D突變（Nature Genetics,2014）、率先開展腦干膠質瘤液體活檢(Acta Neuropatholgica, 2019)后在該領域的又一里程碑式力作，深度揭示了各種類型腦干膠質瘤的獨特發病機制，為今后實現腦干膠質瘤精準診療提供了重要科學線索和理論支撐，標志著我國腦干膠質瘤研究處于國際領先地位。

      腦干是“生命中樞”，腦干膠質瘤是一組起源于“生命中樞”的高度復雜的膠質瘤的總稱。腦干膠質瘤中研究最為廣泛的為兒童彌散內生型橋腦膠質瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG），其中位生存期僅9-12個月，是兒童因為腦腫瘤死亡的首要原因。然而，目前除兒童DIPG外，諸多其他類型的腦干膠質瘤尚未得到充分的研究。

      2014年張力偉教授團隊在《自然遺傳》雜志首次報道腦干膠質瘤存在特異性PPM1D功能獲得性截短突變，從基因組學角度首次證實腦干膠質瘤與大腦半球膠質瘤截然不同。2016年，WHO新增“H3K27M突變型彌漫性中線膠質瘤(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, H3K27M-mutant; DMG-H3K27M)”這一亞型，用其代表丘腦、腦干、小腦和脊髓等中線部位起源且攜帶H3K27M突變的彌漫性中線膠質瘤。

      張力偉教授敏銳地發現僅憑DMG-H3K27M這個單一分子病理類型完全無法滿足腦干膠質瘤的高度復雜性對精準診療的需求。為解決這一問題，張力偉教授在2017年《腦干膠質瘤綜合診療中國專家共識》中提出基于多基因突變狀態的腦干膠質瘤分子分型，即將腦干膠質瘤分為HIST1H3B/C-K27M突變型，H3F3A-K27M突變型，IDH1突變型和H3K27/IDH雙野生型。該分型進一步完善了2016 WHO分型的單一分子分型。

      然而，多基因分型仍然無法滿足腦干膠質瘤的高度異質性對精準診療的需求。而且，基因突變無法揭示腫瘤的細胞起源及微環境信息；而這兩者在深入理解腦干膠質瘤的發病機制從而開發針對性的治療方案上具有重大意義。為此，張力偉教授帶領課題組歷時5年，開展了囊括所有類型（所有發病年齡、所有起源部位、所有生長方式）腦干膠質瘤的全基因組、轉錄組及甲基化芯片測序研究。整合多組學數據發現DNA甲基化與腫瘤基因突變、轉錄組學改變、臨床特征以及預后密切相關，據此可以將腦干膠質瘤分為四種甲基化亞型：H3-橋腦型（H3-Pons），H3-延髓型（H3-Medulla）、IDH型及類毛細胞毛細胞型（Pilocytic astrocytoma-like, PA-like）。H3-橋腦型和H3-延髓型盡管攜帶相同的H3K27M突變，但發病機制并不相同，前者多數存在細胞周期信號通路異常而后者多數存在免疫相關信號通路異常，最重要的是二者的預后存在顯著的差異。這是世界范圍內首次揭示H3K27M突變型延髓膠質瘤的分子病理特點，同時也是首次發現除H3K27M起始驅動突變外，腫瘤起源部位及腫瘤微環境在腦干膠質瘤的發生中具有極其重要的作用。

       該研究深化了研究人員對腦干膠質瘤發病機制和分子分型的認識，將進一步推動腦干膠質瘤的精準化診療進程，對提升我國對于復雜性、難治性神經系統腫瘤診療的國際影響力具有重要意義。

       腦干是“生命中樞”，腦干膠質瘤是一組起源于“生命中樞”的高度復雜的膠質瘤的總稱。腦干膠質瘤中研究最為廣泛的為兒童彌散內生型橋腦膠質瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, DIPG），其中位生存期僅9-12個月，是兒童因為腦腫瘤死亡的首要原因。然而，目前除兒童DIPG外，諸多其他類型的腦干膠質瘤尚未得到充分的研究。

      2014年張力偉教授團隊在《自然遺傳》雜志首次報道腦干膠質瘤存在特異性PPM1D功能獲得性截短突變，從基因組學角度首次證實腦干膠質瘤與大腦半球膠質瘤截然不同。2016年，WHO新增“H3K27M突變型彌漫性中線膠質瘤(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma, H3K27M-mutant; DMG-H3K27M)”這一亞型，用其代表丘腦、腦干、小腦和脊髓等中線部位起源且攜帶H3K27M突變的彌漫性中線膠質瘤。

      張力偉教授敏銳地發現僅憑DMG-H3K27M這個單一分子病理類型完全無法滿足腦干膠質瘤的高度復雜性對精準診療的需求。為解決這一問題，張力偉教授在2017年《腦干膠質瘤綜合診療中國專家共識》中提出基于多基因突變狀態的腦干膠質瘤分子分型，即將腦干膠質瘤分為HIST1H3B/C-K27M突變型，H3F3A-K27M突變型，IDH1突變型和H3K27/IDH雙野生型。該分型進一步完善了2016 WHO分型的單一分子分型。

      然而，多基因分型仍然無法滿足腦干膠質瘤的高度異質性對精準診療的需求。而且，基因突變無法揭示腫瘤的細胞起源及微環境信息；而這兩者在深入理解腦干膠質瘤的發病機制從而開發針對性的治療方案上具有重大意義。為此，張力偉教授帶領課題組歷時5年，開展了囊括所有類型（所有發病年齡、所有起源部位、所有生長方式）腦干膠質瘤的全基因組、轉錄組及甲基化芯片測序研究。整合多組學數據發現DNA甲基化與腫瘤基因突變、轉錄組學改變、臨床特征以及預后密切相關，據此可以將腦干膠質瘤分為四種甲基化亞型：H3-橋腦型（H3-Pons），H3-延髓型（H3-Medulla）、IDH型及類毛細胞毛細胞型（Pilocytic astrocytoma-like, PA-like）。H3-橋腦型和H3-延髓型盡管攜帶相同的H3K27M突變，但發病機制并不相同，前者多數存在細胞周期信號通路異常而后者多數存在免疫相關信號通路異常，最重要的是二者的預后存在顯著的差異。這是世界范圍內首次揭示H3K27M突變型延髓膠質瘤的分子病理特點，同時也是首次發現除H3K27M起始驅動突變外，腫瘤起源部位及腫瘤微環境在腦干膠質瘤的發生中具有極其重要的作用。

      該研究深化了研究人員對腦干膠質瘤發病機制和分子分型的認識，將進一步推動腦干膠質瘤的精準化診療進程，對提升我國對于復雜性、難治性神經系統腫瘤診療的國際影響力具有重要意義。

      本研究得到了國家“十二五”（2014BAI04B01）、“十三五”（2015BAI12B04）科技支撐計劃、國家自然科學基金（81872048）、北京市自然科學基金重點項目（7161004）、北京市醫院管理局揚帆計劃（ZYLX201608）、北京市屬醫學科研院所公益發展改革試點項目（京醫研 2018-7）等項目資助。

（北京天壇醫院科技處）