美國警示部分晚期肝病患者使用抗丙肝藥Mavyret、Zepatier和Vosevi的罕見嚴重肝損傷風險

2019年8月28日，美國食品藥品管理局（FDA）發布了關于抗丙肝藥物的肝損傷的藥物安全聲明。聲明稱FDA收到了中度至重度肝功能損害患者使用Mavyret（格卡瑞韋哌侖他韋片，商品名：艾諾全）、Zepatier（艾爾巴韋格拉瑞韋片，商品名：擇必達）或Vosevi治療慢性丙型肝炎導致罕見的肝功能惡化或肝衰竭的病例報告。上述藥物均包含丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制劑，不能用于中度至重度肝功能不全患者。大多數患者停藥后癥狀緩解或肝功能惡化得到改善。

上述藥物對于肝功能正?；蜉p度損害的患者是安全有效的。在大多報告病例中，肝衰竭發生在中度至重度肝功能損害（Child-Pugh B或C級）或具有其它嚴重肝病的體征和癥狀的患者中，這些患者本不應使用這些藥物。某些情況下，盡管有證據表明基線血小板減少或門靜脈內壓力升高，但輕度肝功能損害（Child-Pugh A級）的患者未報告肝硬化或代償性肝硬化。此外，一些病例既往還具有其它危險因素，例如肝癌、酗酒或與嚴重肝病相關的內科疾病。這些因素可能會導致抗丙肝藥物治療期間肝功能的臨床惡化或肝衰竭。在大多數情況下，肝衰竭或代償失調通常在開始治療的前4周內發生。

FDA在文獻和不良事件報告系統中共識別了63例使用Zapatier、Mavyret和Vosevi治療丙肝發生嚴重肝功能惡化（又稱為肝代償失調）的病例報告，其中Mavyret 46例，Zapatier 14例，Vosevi 3例。63例病例中，8例死亡，10例僅報告了高膽紅素血癥和黃疸，不伴隨轉氨酶升高或其它肝失代償事件。絕大多數患者用藥前為中度至重度肝功能損害（Child-Pugh B和C級）。

63例病例中，13例無肝硬化，18例為代償性肝硬化，21例為失代償性肝硬化，11例基線肝功能不詳。超過半數的病例在基線檢查時被錯誤分類為沒有肝硬化或輕度代償性肝硬化（Child-Pugh A級），并伴有晚期肝病或存在危險因素的證據，如血小板減少、門脈高壓和酗酒；或在接受治療前患有已指示或可直接導致肝失代償或肝衰竭進展的影響肝功能的嚴重疾病。出現肝臟相關事件或肝失代償的中位時間為開始治療后22天，從2天到16周不等。最常見的肝臟相關事件包括高膽紅素血癥（n=42）、黃疸（n=32）、腹水（n=27）和肝性腦?。╪=12）。63例病例中，39例停藥后癥狀消失或肝功生化檢測值下降，2例重新開始治療后癥狀復發。

FDA批準Mavyret、Zepatier和Vosevi用于治療肝功能正?；蜉p度損害（Child-Pugh A級）的慢性丙肝。在肝硬化代償期或輕度肝功能損害（Child-Pugh A級）患者中開展的臨床試驗表明其耐受性良好且有效性高。上述藥物通過阻止HCV增殖來減少體內的病毒含量，可逐步從體內清除HCV病毒或治愈肝炎，從而阻止或減少HCV造成的肝臟損害。當遵循說明書適應癥使用時，這些藥物仍然是安全有效的。

對于已經患有嚴重肝臟疾病或存在危險因素（例如肝癌或酗酒）的患者，密切監測尤為重要，上述因素可能導致臨床肝功能惡化或治療期間肝衰竭。出現疲勞、乏力、食欲不振、惡心和嘔吐、眼睛或皮膚黃染、糞便顏色變淺等肝失代償的癥狀或體征時應停藥。既往有肝失代償史的患者不應處方Mavyret和Zepatier；Vosevi僅用于之前其它HCV治療失敗者，除非獲益大于肝損傷、肝衰竭或死亡的風險，否則不推薦用于有肝失代償史的患者。

患者應了解上述藥物的嚴重肝損傷風險是罕見的。但如果出現疲勞、乏力、食欲不振、惡心和嘔吐、眼睛或皮膚黃染、糞便顏色變淺等可能的肝功能損害癥狀，應立即就醫。如果具有肝功能損害或其它可能導致肝功能惡化的危險因素（例如酗酒史），應與醫務人員溝通用藥的獲益和風險。未經與醫務人員溝通請勿擅自停藥，過早停止治療可能導致療效不足、從而使HCV復發，可能逐步導致嚴重的肝臟疾病和并發癥，包括肝硬化、肝癌和死亡。這些藥物在肝功能正常或輕度損害的患者中使用廣泛且安全有效。

FDA建議醫務人員可以繼續給肝功能正?；蜉p度損害（Child Pugh A級）的患者按說明書處方Mavyret、Zepatier或Vosevi。應評估患者基礎肝病的嚴重程度，密切監測肝功能惡化的癥狀和體征，如肝酶升高、黃疸、腹水、腦病和靜脈曲張出血，按照說明書提示進行肝功能實驗室檢查，出現肝失代償癥狀或臨床表現時停藥。有任何肝失代償史的患者均不應使用Mavyret和Zepatier。鼓勵患者仔細閱讀說明書以了解有關信息。

（美國食品藥品管理局FDA網站）

來源于藥物警戒快訊2019年10月24日第10期（總第198期）