藥品不良反應(yīng)信息通報（第1期） 乙雙嗎啉（片劑、膠囊劑）治療銀屑病可能誘發(fā)白血病、壯骨關(guān)節(jié)丸與肝損害、清開靈注射液與過敏反應(yīng)、雙黃連注射劑與過敏反應(yīng)

編者按:

　　為了貫徹即將實施的新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》,根據(jù)《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）》的規(guī)定，為進(jìn)一步加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，及時反饋收集到的某些藥品可能存在安全隱患的信息，經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心將不定期發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報》。

　　國家藥品不良反應(yīng)信息通報是很多國家尤其是一些發(fā)達(dá)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測機(jī)構(gòu)在發(fā)現(xiàn)新的、嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)后提示藥品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)務(wù)工作者及公眾注意其存在的安全性問題，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)重復(fù)發(fā)生的一個信息發(fā)布渠道。例如：美國的http：//www.fda.gov/cder /drug/infopage、澳大利亞的《AUSTRALIAN ADVERSE DRUG REACTIONS BULLETIN》、英國的《CURRENT PROBLEMS in pharmacovigilance》、加拿大的《Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter》等。我國的《藥品不良反應(yīng)信息通報》是一個及時反饋有關(guān)藥品安全隱患的技術(shù)通報，是國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心根據(jù)現(xiàn)有資料提供的客觀信息反映。目的是提醒藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)注意被通報的藥品品種的安全性隱患，為藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門的監(jiān)督管理和醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用藥提供參考。

　 《藥品不良反應(yīng)信息通報》的發(fā)布將有利于提高醫(yī)務(wù)工作者對藥品不良反應(yīng)的正確認(rèn)識，促進(jìn)臨床合理用藥，提高臨床監(jiān)護(hù)水平，避免一些嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生。同時提請被通報品種的生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)其生產(chǎn)品種的追蹤監(jiān)測，不斷深入研究，改進(jìn)工藝，提高質(zhì)量，更有效地保障人民安全用藥。

乙雙嗎啉（片劑、膠囊劑）治療銀屑病可能誘發(fā)白血病

　　乙雙嗎啉系乙亞胺的衍生物，用于治療銀屑病。20世紀(jì)80年代以來陸續(xù)有文獻(xiàn)報道指出使用乙雙嗎啉治療銀屑病可能引發(fā)白血病。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集有關(guān)乙雙嗎啉治療銀屑病所致可疑藥品不良反應(yīng)病例報告和文獻(xiàn)報道主要累及皮膚和血液兩大系統(tǒng)。涉及血液系統(tǒng)的文獻(xiàn)報道共64例，其中白血病達(dá)57例，確診為急性早幼粒細(xì)胞型（M3）白血病達(dá)28例。報道中疑為乙雙嗎啉治療相關(guān)血液病死亡病例共23例，除1例因惡性淋巴瘤引起死亡外，均由白血病導(dǎo)致死亡。典型病例如下：

一男性患者，42歲，1997年6月經(jīng)皮膚科診斷為銀屑病，給予乙雙嗎啉200mg，1日3次口服，半個月后皮疹消退。此后間斷服用，總劑量16g。1997年12月，出現(xiàn)高熱、皮膚出血點(diǎn)、瘀斑、鼻衄。入院查體：體溫38.5℃，脈搏105次/分，呼吸20次/分，血壓120/75mmHg。意識清楚，貧血貌，全身皮膚散在出血點(diǎn)，頸部可觸及數(shù)個黃豆大淋巴結(jié)。實驗室檢查：血紅蛋白100g/L，白細(xì)胞2.2×109/L，幼稚粒細(xì)胞0.90，血小板5.1×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞0.008。骨髓象示急性早幼粒細(xì)胞白血病。住院后輸注白細(xì)胞、血小板混懸液，并予小劑量阿糖胞苷、高三尖杉酯堿治療。病情漸惡化，入院第4天出現(xiàn)意識不清，頭顱 CT示右放射冠區(qū)出血，搶救無效死亡。

　　現(xiàn)有資料提示乙雙嗎啉（片劑、膠囊劑）治療銀屑病可能引起白血病，實驗研究亦證明乙雙嗎啉有明顯致突變作用。

壯骨關(guān)節(jié)丸與肝損害

　　壯骨關(guān)節(jié)丸用于治療退行性骨關(guān)節(jié)病。近年來，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集到的病例報告和文獻(xiàn)報道中，關(guān)于使用壯骨關(guān)節(jié)丸引起的可疑藥品不良反應(yīng)病例報道主要為肝損害、高血壓和過敏性疾病等，其中肝損害110例，高血壓38例。壯骨關(guān)節(jié)丸引起的肝損害主要為膽汁瘀積型肝炎。典型病例如下：

　　一女性患者，47歲，因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，1995年5月開始服用壯骨關(guān)節(jié)丸6g，每日二次，服藥 30 天后，出現(xiàn)乏力、尿黃如濃茶色，皮膚黃染，伴明顯皮膚瘙癢，大便呈灰白色。6月份入院治療，化驗檢查：ALT 339u/L、AST 126u/L、ALP 317u/L、GGT 231u/L、T-BiL 169umol/L、D-BiL 103umol/L、PTA 80%，甲乙丙丁戊型肝炎病毒學(xué)標(biāo)志均呈陰性。肝穿病理檢查提示膽汁瘀積型肝炎。停用壯骨關(guān)節(jié)丸，靜脈滴注強(qiáng)力寧、胸腺肽，口服肝泰樂治療，50天后，肝功能恢復(fù)正常出院。

　　現(xiàn)有資料提示壯骨關(guān)節(jié)丸可能引起肝損害。建議壯骨關(guān)節(jié)丸應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴(yán)格按照適應(yīng)癥使用，避免大劑量、長療程服用。服用本品者，尤其老年患者或有肝炎病史患者在治療期間應(yīng)注意肝功能監(jiān)測。

清開靈注射液與過敏反應(yīng)

　　清開靈注射液是由中藥復(fù)方制備而成供靜脈滴注的注射劑，廣泛應(yīng)用于多種不同臨床適應(yīng)癥。近年來，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心陸續(xù)收到一些有關(guān)本品的不良反應(yīng)病例報告和文獻(xiàn)報道。本品不良反應(yīng)以各種類型過敏反應(yīng)為主，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)包括過敏性休克28例、急性喉頭水腫11例、過敏性哮喘1例，過敏性間質(zhì)性腎炎1例。過敏性休克患者中有1例經(jīng)搶救無效死亡。典型病例如下：

　　一女性患兒，10歲，因發(fā)熱、頭痛、喉癢、咳嗽3天到兒科門診治療，經(jīng)檢查診斷為上呼吸道感染。給予清開靈25ml加10%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注。輸入藥液約50ml時，病人開始訴胸悶不適，繼而呼吸急促、煩躁、驚叫，咯大量粉紅色泡沫樣痰，雙肺可聞彌漫性濕性羅音，心律40次/分，口唇發(fā)紺，脈搏消失，血壓未測及。診斷為過敏性休克。立即停用清開靈，吸氧，皮下注射腎上腺素0.6mg，肌注非那根25mg，苯海拉明15mg，靜脈推注地塞米松10mg，氨茶堿0.125g，西地蘭0.2mg，并用5%葡萄糖氯化鈉注射液250ml加阿拉明20mg，多巴胺40mg靜脈點(diǎn)滴。經(jīng)搶救，病情未見好轉(zhuǎn)，相繼出現(xiàn)昏迷和呼吸衰竭死亡。

　　鑒于清開靈注射液靜脈輸注引起嚴(yán)重不良反應(yīng)報道頻繁，提醒廣大醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，加強(qiáng)臨床用藥監(jiān)護(hù)，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

雙黃連注射劑與過敏反應(yīng)

　　雙黃連注射劑系由金銀花、黃芩、連翹制備而成中藥復(fù)方注射劑，廣泛應(yīng)用于臨床。近年來，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心陸續(xù)收到了本品的不良反應(yīng)病例報告和文獻(xiàn)報道，雙黃連注射劑的不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，其中包括嚴(yán)重過敏性休克23例、呼吸困難4例、剝脫性皮炎1例。過敏性休克患者中有2例經(jīng)搶救無效死亡。典型病例如下：

　　一男性患者，45歲，患有肥厚阻塞性心肌病，因上感，給予10%葡萄糖注射液250ml加入雙黃連3.6g靜脈滴注，約輸150ml時，患者出現(xiàn)耳后及前胸皮膚瘙癢，喉頭梗阻感，停止輸液5分鐘后全身出現(xiàn)紅色皮疹、呼吸困難、大汗、血壓未測及，雙肺可聞及哮鳴音。經(jīng)靜脈推注地塞米松，皮下注射腎上腺素后，3小時癥狀逐漸消失。改用青霉素注射無不良反應(yīng)。

　　有關(guān)雙黃連注射劑不良反應(yīng)資料表明雙黃連注射液能引起過敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用時務(wù)必加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。應(yīng)嚴(yán)格按照本品適應(yīng)癥范圍使用，對有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者、年老體弱者、心肺嚴(yán)重疾患者應(yīng)避免使用。靜脈輸注不應(yīng)與其他藥品混合配制，并避免快速輸注，以防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

苯甲醇（注射溶媒）可能導(dǎo)致兒童臀肌攣縮癥

　　苯甲醇臨床上多用于局部麻醉和消毒防腐，20世紀(jì)后期廣泛用作青霉素鉀鹽的注射溶媒，以減輕注射部位疼痛，目前在部分地區(qū)仍有使用。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收集到大量有關(guān)苯甲醇做溶媒肌肉注射引起兒童臀肌攣縮癥的報道。其中湖北某醫(yī)院僅1983年-1988年間收治的有關(guān)患兒就達(dá)到78例；山東某山村居民968人中發(fā)現(xiàn)臀肌攣縮癥患兒22人；，2000年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心派人到陜西省某村調(diào)研一所僅有240名學(xué)生的小學(xué)發(fā)現(xiàn)患兒28例。

　　流行病學(xué)調(diào)查研究表明臀肌攣縮癥患者大多數(shù)都是出生在使用苯甲醇作為青霉素鉀鹽溶媒的時期；該病發(fā)病的地區(qū)差異，亦顯示與不同地區(qū)是否使用苯甲醇作為注射溶媒存在明顯的相關(guān)性。實驗研究亦證明苯甲醇作青霉素溶媒肌肉注射確可致實驗性肌肉痙攣癥。

　　臀肌攣縮癥患兒的主要臨床表現(xiàn)為：步態(tài)異常，單側(cè)臀肌攣縮呈跛行，雙側(cè)并列呈八字行，不能翹"二郎腿"。站立時雙下肢輕度外旋，不能完全并攏。下蹲受限，雙髖呈外展、外旋姿態(tài)。雙膝分開呈"蛙形腿"。體檢可見臀部注射部位皮膚凹陷或臀部正常外形消失。臀肌萎縮可觸及與臀大肌纖維走向一致的索狀硬塊，可移動或稍有壓痛感。髖關(guān)節(jié)屈曲，內(nèi)收、內(nèi)旋時束狀帶更加明顯。

　　鑒于現(xiàn)有資料提示，苯甲醇作為注射劑溶媒明顯增加注射性臀肌攣縮癥發(fā)生的危險性。