藥品不良反應信息通報（第1期） 乙雙嗎啉（片劑、膠囊劑）治療銀屑病可能誘發白血病、壯骨關節丸與肝損害、清開靈注射液與過敏反應、雙黃連注射劑與過敏反應

編者按:

　　為了貫徹即將實施的新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》,根據《藥品不良反應監測管理辦法（試行）》的規定，為進一步加強藥品不良反應監測工作，及時反饋收集到的某些藥品可能存在安全隱患的信息，經過國家藥品監督管理局批準，國家藥品不良反應監測中心將不定期發布《藥品不良反應信息通報》。

　　國家藥品不良反應信息通報是很多國家尤其是一些發達國家藥品不良反應監測機構在發現新的、嚴重的藥品不良反應后提示藥品生產企業、醫務工作者及公眾注意其存在的安全性問題，避免嚴重不良反應重復發生的一個信息發布渠道。例如：美國的http：//www.fda.gov/cder /drug/infopage、澳大利亞的《AUSTRALIAN ADVERSE DRUG REACTIONS BULLETIN》、英國的《CURRENT PROBLEMS in pharmacovigilance》、加拿大的《Canadian Adverse Drug Reaction Newsletter》等。我國的《藥品不良反應信息通報》是一個及時反饋有關藥品安全隱患的技術通報，是國家藥品不良反應監測中心根據現有資料提供的客觀信息反映。目的是提醒藥品生產、經營企業、醫療機構注意被通報的藥品品種的安全性隱患，為藥品監督管理部門、衛生行政部門的監督管理和醫療機構臨床用藥提供參考。

　 《藥品不良反應信息通報》的發布將有利于提高醫務工作者對藥品不良反應的正確認識，促進臨床合理用藥，提高臨床監護水平，避免一些嚴重的藥品不良反應的重復發生。同時提請被通報品種的生產企業加強其生產品種的追蹤監測，不斷深入研究，改進工藝，提高質量，更有效地保障人民安全用藥。

乙雙嗎啉（片劑、膠囊劑）治療銀屑病可能誘發白血病

　　乙雙嗎啉系乙亞胺的衍生物，用于治療銀屑病。20世紀80年代以來陸續有文獻報道指出使用乙雙嗎啉治療銀屑病可能引發白血病。國家藥品不良反應監測中心收集有關乙雙嗎啉治療銀屑病所致可疑藥品不良反應病例報告和文獻報道主要累及皮膚和血液兩大系統。涉及血液系統的文獻報道共64例，其中白血病達57例，確診為急性早幼粒細胞型（M3）白血病達28例。報道中疑為乙雙嗎啉治療相關血液病死亡病例共23例，除1例因惡性淋巴瘤引起死亡外，均由白血病導致死亡。典型病例如下：

一男性患者，42歲，1997年6月經皮膚科診斷為銀屑病，給予乙雙嗎啉200mg，1日3次口服，半個月后皮疹消退。此后間斷服用，總劑量16g。1997年12月，出現高熱、皮膚出血點、瘀斑、鼻衄。入院查體：體溫38.5℃，脈搏105次/分，呼吸20次/分，血壓120/75mmHg。意識清楚，貧血貌，全身皮膚散在出血點，頸部可觸及數個黃豆大淋巴結。實驗室檢查：血紅蛋白100g/L，白細胞2.2×109/L，幼稚粒細胞0.90，血小板5.1×109/L，網織紅細胞0.008。骨髓象示急性早幼粒細胞白血病。住院后輸注白細胞、血小板混懸液，并予小劑量阿糖胞苷、高三尖杉酯堿治療。病情漸惡化，入院第4天出現意識不清，頭顱 CT示右放射冠區出血，搶救無效死亡。

　　現有資料提示乙雙嗎啉（片劑、膠囊劑）治療銀屑病可能引起白血病，實驗研究亦證明乙雙嗎啉有明顯致突變作用。

壯骨關節丸與肝損害

　　壯骨關節丸用于治療退行性骨關節病。近年來，國家藥品不良反應監測中心收集到的病例報告和文獻報道中，關于使用壯骨關節丸引起的可疑藥品不良反應病例報道主要為肝損害、高血壓和過敏性疾病等，其中肝損害110例，高血壓38例。壯骨關節丸引起的肝損害主要為膽汁瘀積型肝炎。典型病例如下：

　　一女性患者，47歲，因類風濕性關節炎，1995年5月開始服用壯骨關節丸6g，每日二次，服藥 30 天后，出現乏力、尿黃如濃茶色，皮膚黃染，伴明顯皮膚瘙癢，大便呈灰白色。6月份入院治療，化驗檢查：ALT 339u/L、AST 126u/L、ALP 317u/L、GGT 231u/L、T-BiL 169umol/L、D-BiL 103umol/L、PTA 80%，甲乙丙丁戊型肝炎病毒學標志均呈陰性。肝穿病理檢查提示膽汁瘀積型肝炎。停用壯骨關節丸，靜脈滴注強力寧、胸腺肽，口服肝泰樂治療，50天后，肝功能恢復正常出院。

　　現有資料提示壯骨關節丸可能引起肝損害。建議壯骨關節丸應在醫師指導下嚴格按照適應癥使用，避免大劑量、長療程服用。服用本品者，尤其老年患者或有肝炎病史患者在治療期間應注意肝功能監測。

清開靈注射液與過敏反應

　　清開靈注射液是由中藥復方制備而成供靜脈滴注的注射劑，廣泛應用于多種不同臨床適應癥。近年來，國家藥品不良反應監測中心陸續收到一些有關本品的不良反應病例報告和文獻報道。本品不良反應以各種類型過敏反應為主，其中嚴重過敏反應包括過敏性休克28例、急性喉頭水腫11例、過敏性哮喘1例，過敏性間質性腎炎1例。過敏性休克患者中有1例經搶救無效死亡。典型病例如下：

　　一女性患兒，10歲，因發熱、頭痛、喉癢、咳嗽3天到兒科門診治療，經檢查診斷為上呼吸道感染。給予清開靈25ml加10%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注。輸入藥液約50ml時，病人開始訴胸悶不適，繼而呼吸急促、煩躁、驚叫，咯大量粉紅色泡沫樣痰，雙肺可聞彌漫性濕性羅音，心律40次/分，口唇發紺，脈搏消失，血壓未測及。診斷為過敏性休克。立即停用清開靈，吸氧，皮下注射腎上腺素0.6mg，肌注非那根25mg，苯海拉明15mg，靜脈推注地塞米松10mg，氨茶堿0.125g，西地蘭0.2mg，并用5%葡萄糖氯化鈉注射液250ml加阿拉明20mg，多巴胺40mg靜脈點滴。經搶救，病情未見好轉，相繼出現昏迷和呼吸衰竭死亡。

　　鑒于清開靈注射液靜脈輸注引起嚴重不良反應報道頻繁，提醒廣大醫務人員嚴格掌握適應癥，加強臨床用藥監護，防止嚴重不良反應的發生。

雙黃連注射劑與過敏反應

　　雙黃連注射劑系由金銀花、黃芩、連翹制備而成中藥復方注射劑，廣泛應用于臨床。近年來，國家藥品不良反應監測中心陸續收到了本品的不良反應病例報告和文獻報道，雙黃連注射劑的不良反應以過敏反應和輸液反應為主，其中包括嚴重過敏性休克23例、呼吸困難4例、剝脫性皮炎1例。過敏性休克患者中有2例經搶救無效死亡。典型病例如下：

　　一男性患者，45歲，患有肥厚阻塞性心肌病，因上感，給予10%葡萄糖注射液250ml加入雙黃連3.6g靜脈滴注，約輸150ml時，患者出現耳后及前胸皮膚瘙癢，喉頭梗阻感，停止輸液5分鐘后全身出現紅色皮疹、呼吸困難、大汗、血壓未測及，雙肺可聞及哮鳴音。經靜脈推注地塞米松，皮下注射腎上腺素后，3小時癥狀逐漸消失。改用青霉素注射無不良反應。

　　有關雙黃連注射劑不良反應資料表明雙黃連注射液能引起過敏反應等嚴重不良反應，臨床應用時務必加強用藥監護。應嚴格按照本品適應癥范圍使用，對有藥物過敏史或過敏體質的患者、年老體弱者、心肺嚴重疾患者應避免使用。靜脈輸注不應與其他藥品混合配制，并避免快速輸注，以防止嚴重不良反應的發生。

苯甲醇（注射溶媒）可能導致兒童臀肌攣縮癥

　　苯甲醇臨床上多用于局部麻醉和消毒防腐，20世紀后期廣泛用作青霉素鉀鹽的注射溶媒，以減輕注射部位疼痛，目前在部分地區仍有使用。國家藥品不良反應監測中心收集到大量有關苯甲醇做溶媒肌肉注射引起兒童臀肌攣縮癥的報道。其中湖北某醫院僅1983年-1988年間收治的有關患兒就達到78例；山東某山村居民968人中發現臀肌攣縮癥患兒22人；，2000年國家藥品不良反應監測中心派人到陜西省某村調研一所僅有240名學生的小學發現患兒28例。

　　流行病學調查研究表明臀肌攣縮癥患者大多數都是出生在使用苯甲醇作為青霉素鉀鹽溶媒的時期；該病發病的地區差異，亦顯示與不同地區是否使用苯甲醇作為注射溶媒存在明顯的相關性。實驗研究亦證明苯甲醇作青霉素溶媒肌肉注射確可致實驗性肌肉痙攣癥。

　　臀肌攣縮癥患兒的主要臨床表現為：步態異常，單側臀肌攣縮呈跛行，雙側并列呈八字行，不能翹"二郎腿"。站立時雙下肢輕度外旋，不能完全并攏。下蹲受限，雙髖呈外展、外旋姿態。雙膝分開呈"蛙形腿"。體檢可見臀部注射部位皮膚凹陷或臀部正常外形消失。臀肌萎縮可觸及與臀大肌纖維走向一致的索狀硬塊，可移動或稍有壓痛感。髖關節屈曲，內收、內旋時束狀帶更加明顯。

　　鑒于現有資料提示，苯甲醇作為注射劑溶媒明顯增加注射性臀肌攣縮癥發生的危險性。