2025年1月22日，首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心王擁軍教授團隊在JAMA Neurology發表題為《Prourokinase vs Standard Care for Patients With Mild Ischemic Stroke》臨床試驗，神經病學中心熊云云教授和國家神經系統疾病臨床醫學研究中心孟霞教授為論文的共同第一作者，王擁軍教授為獨立通訊作者。

      在真實世界中，約半數急性缺血性卒中患者表現為輕度神經功能缺損[1]。然而，在這部分輕型卒中患者中，多達15%的患者可能會出現早期癥狀惡化[2]。90天時約15%的輕型卒中患者會面臨致殘風險，更有4%的患者面臨死亡風險[3,4]。既往的PRISMS（r-tPA治療輕型缺血性卒中）試驗及ARAMIS（抗血小板對比 r-tPA 治療急性輕型缺血性卒中）試驗均表明與抗血小板藥物相比，靜脈注射阿替普酶對輕型卒中患者沒有獲益，反而在數量上增加了出血風險[5,6]。2024年在Lancet雜志上發表的TEMPO-2（輕型缺血性卒中伴動脈閉塞患者使用替奈普酶對比標準藥物治療）研究表明在輕型卒中患者中使用替奈普酶溶栓無獲益，還可能增加死亡風險[7]。盡管指南建議對輕型致殘性卒中使用靜脈溶栓藥物[8,9]，但沒有單獨針對輕型卒中患者的試驗證明其獲益。此外，在急診的臨床診療工作中，評估并區分致殘性和非致殘性神經功能缺損具有挑戰性。

      注射用重組人尿激酶原作為一種特異性纖溶酶原激活劑，具有出血風險較低的潛在優勢[10]，已被證實在發病4.5小時內的中重度缺血性卒中患者中，其療效非劣效于阿替普酶，且具有更好的安全性[11]。目前尚不清楚尿激酶原對輕型卒中患者是否有益，因此PUMICE試驗旨評估在癥狀出現后4.5小時內，尿激酶原靜脈溶栓對輕型缺血性卒中（NIHSS 評分≤5分）患者的有效性和安全性。

      PUMICE試驗是由首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授團隊發起的一項多中心、前瞻性、開放標簽、終點盲法、隨機對照的 III期臨床試驗。主要納入發病4.5小時內、NIHSS評分≤5分，且不準備行血管內治療的急性缺血性卒中患者。安全性結局包括36小時癥狀性顱內出血率、90天死亡率、90天任何部位中重度出血發生率等。

      符合條件的患者被1:1隨機分配到注射用重組人尿激酶原（總劑量35 mg，其中15mg在最初不少于3分鐘內靜脈推注，剩余20mg在隨后不少于半小時內靜脈滴注）靜脈溶栓組或標準藥物治療組（抗血小板治療或抗凝治療），試驗共納入89家研究中心1446例患者，尿激酶原組和標準藥物治療組各723人。主要結果提示尿激酶原組90天mRS 0-1分比例對比標準藥物治療組無顯著統計學差異（88.5% vs. 91.0%；RR 0.97；95% CI 0.94 - 1.01；雙側P=0.12）。次要終點上尿激酶原組早期神經功能改善比例顯著增高（55.7 vs. 44.3; RR 1.26; 95%CI 1.13-1.40; P< 0.001）。安全性上，尿激酶原組和標準藥物治療組36小時癥狀性顱內出血發生率分別為0.7%和0%（Fisher精確檢驗P=0.06），90天死亡率分別為 2.3%和1.4%（RR 1.69；95% CI 0.78 - 3.66），90天任何部位中重度出血發生率分別為0.8%和0.1%（RR 5.95；95% CI 0.72 - 49.4)，均無統計學差異。

圖2 PUMICE研究mRS分布圖

      PUMICE試驗證明，對于發病后4.5小時內的輕型缺血性卒中患者，尿激酶原在改善功能預后方面尚不優于標準藥物治療，但顯著增高早期神經功能改善比例，具有良好的安全性。目前指南僅建議對發病4.5小時內的輕型致殘性卒中使用靜脈溶栓藥物，但證據等級不高，PUMICE試驗可能成為輕型卒中患者靜脈溶栓治療領域決定性結論的試驗并將推動國內外指南進一步更新。

      王擁軍，神經病學教授，主任醫師，首都醫科大學附屬北京天壇醫院院長、國家神經系統疾病醫療質量控制中心主任、國家神經系統疾病臨床醫學研究中心副主任、北京腦保護高精尖創新中心主任、中華醫學會神經病學分會主任委員、Stroke & Vascular Neurology雜志主編。國家十二五科技支撐計劃腦血管病領域首席專家、國家十三五重點研發專項非傳染性慢病領域首席專家、國家重大新藥創制科技重大專項總體專家組成員。近5年以第一或通訊作者在NEJM、JAMA、BMJ等期刊發表論文發表SCI論文400余篇。以第一完成人獲國家科技進步獎二等獎2項、省部級一等獎2項，獲首批全國創新爭先獎章與中源協和生命醫學成就獎。

參考文獻

1. Xiong Y, Gu H, Zhao X-Q, et al. Clinical Characteristics and In-Hospital Outcomes of Varying Definitions of Minor Stroke: From a Large-Scale Nation-Wide Longitudinal Registry. Stroke. 2021;52(4):1253-1258.

2. Smith EE, Abdullah AR, Petkovska I, Rosenthal E, Koroshetz WJ, Schwamm LH. Poor outcomes in patients who do not receive intravenous tissue plasminogen activator because of mild or improving ischemic stroke. Stroke. 2005;36(11):2497-2499.

3. Khatri P, Conaway MR, Johnston KC. Ninety-day outcome rates of a prospective cohort of consecutive patients with mild ischemic stroke. Stroke. 2012;43(2):560-562.

4. Tan Y, Pan Y, Liu L, Wang Y, Zhao X, Wang Y. One-year outcomes and secondary prevention in patients after acute minor stroke: results from the China National Stroke Registry. Neurol Res. 2017;39(6):484-491.

5. Khatri P, Kleindorfer DO, Devlin T, et al. Effect of Alteplase vs Aspirin on Functional Outcome for Patients With Acute Ischemic Stroke and Minor Nondisabling Neurologic Deficits: The PRISMS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;320(2):156-166.

6. Chen H-S, Cui Y, Zhou Z-H, et al. Dual Antiplatelet Therapy vs Alteplase for Patients With Minor Nondisabling Acute Ischemic Stroke: The ARAMIS Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329(24):2135-2144.

7. Coutts SB, Ankolekar S, Appireddy R, et al. Tenecteplase versus standard of care for minor ischaemic stroke with proven occlusion (TEMPO-2): a randomised, open label, phase 3 superiority trial. Lancet. 2024;403(10444):2597-2605.

8. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2019;50(12):e344-e418.

9. Berge E, Whiteley W, Audebert H, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J. 2021;6(1).

10. Tomasi S, Sarmientos P, Giorda G, Gurewich V, Vercelli A. Mutant prourokinase with adjunctive C1-inhibitor is an effective and safer alternative to tPA in rat stroke. PLoS One. 2011;6(7):e21999.

11. Li S, Gu HQ, Feng B, et al. Safety and efficacy of intravenous recombinant human prourokinase for acute ischaemic stroke within 4.5 h after stroke onset (PROST-2): a phase 3, open-label, non-inferiority, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2025;24(1):33-41. 

（神經病學中心   熊云云 ）