2024中國卒中學(xué)會(huì)第十屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇腦血管病會(huì)議（天壇會(huì)）6月14日至16日在京召開。北京時(shí)間6月15日，國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)布來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于國產(chǎn)溶栓藥瑞替普酶、替奈普酶治療缺血性卒中的兩篇重磅文章。同時(shí)，由北京天壇醫(yī)院獨(dú)創(chuàng)的全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“急診卒中單元”正式亮相。

      應(yīng)用這些新突破，急性缺血性卒中（俗稱“腦梗”）患者的治療將更加便捷高效，更多的患者將從中受益。同時(shí)這些突破有望改變急性缺血性卒中治療指南，撬動(dòng)世界溶栓藥產(chǎn)業(yè)格局，讓“中國制造”領(lǐng)跑世界。

      據(jù)悉，這也是《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》第一次同時(shí)發(fā)表2篇由同一中國團(tuán)隊(duì)開展的不同藥物的臨床研究，也是這家醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的頂刊首次與中國學(xué)術(shù)會(huì)議同步發(fā)布研究結(jié)果。

“18毫克”—“北京制造”撬動(dòng)全球產(chǎn)業(yè)格局

      過去近30年，全球急性缺血性卒中溶栓藥“霸主”地位始終被一種叫做阿替普酶的藥物“霸占”著。1995年國外臨床試驗(yàn)證實(shí)以阿替普酶靜脈溶栓為核心的再灌注治療，可以極大降低缺血性卒中的致殘率并提高患者生存治療，標(biāo)志缺血性卒中進(jìn)入再灌注治療時(shí)代。但這種被西方藥企壟斷的藥物由于生產(chǎn)工藝復(fù)雜、產(chǎn)能有限等原因，在全球多個(gè)國家均出現(xiàn)供應(yīng)量不足的情況。

      而同時(shí)，作為缺血性卒中發(fā)病率較高的國家，我國適應(yīng)證人群靜脈溶栓率僅為40%，相比先進(jìn)國家，治療的比例和質(zhì)量差距明顯，降低因缺血性卒中致殘、致死率，需要進(jìn)一步推廣靜脈溶栓的再灌注治療，而溶栓藥物的短缺，無疑成為在中國推廣再灌注治療的巨大障礙。

“從阿替普酶上市以來，腦卒中溶栓藥物研究的證據(jù)基本都是來自西方，很少有亞洲人的數(shù)據(jù)。不同人種之間存在差異，亞洲人直接套用西方人的數(shù)據(jù)，藥物的安全性和療效存在不確定性。”北京天壇醫(yī)院院長王擁軍認(rèn)為，需要找到一條中國人自己的路，“藥品要自立，證據(jù)要自立”。

      瑞替普酶——一種1996年在國外就被批準(zhǔn)上市治療急性心肌梗塞的基因工程改良藥，從藥物原理上說，這種藥對(duì)于急性缺血性卒中應(yīng)該有不錯(cuò)的效果，但多年以來由于阿替普酶的“光環(huán)”，鮮有人把這種藥與卒中聯(lián)系起來。

      2017年，王擁軍團(tuán)隊(duì)與一家北京的國企一拍即合，決定喚醒這種“沉睡”了20多年的藥物。

      北京天壇醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心主任李姝雅是這個(gè)名為“RAISE”的研究項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人。“這是全球第一次，也是規(guī)模最大的比較瑞替普酶與阿替普酶在急性缺血性腦血管事件中作用的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，由全國62家醫(yī)院共同完成，一共有1412名患者入組。”李姝雅介紹，試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于發(fā)病4.5小時(shí)適合靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者，瑞替普酶治療組90天獲得良好功能預(yù)后的比例優(yōu)于阿替普酶組，癥狀性顱內(nèi)出血及死亡患者的比例與阿替普酶治療組相較無顯著差異，“通俗地說，瑞替普酶的效果優(yōu)于阿替普酶”。

      相比阿替普酶，瑞替普酶不需要估算患者的體重、不需要靜脈滴注，只需要間隔半小時(shí)兩次靜脈注射18毫克的藥物。更重要的是，為了更好地適應(yīng)卒中治療，研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化了這種藥物的生產(chǎn)工藝，使得成本大幅降低，這也大大降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

      “下一步，我們要開展瑞替普酶的國際多中心試驗(yàn)，讓這種‘北京制造’的藥物盡快‘出海’。”王擁軍說。

“24小時(shí)”——“擴(kuò)窗”研究給患者更多希望

      事實(shí)上，王擁軍團(tuán)隊(duì)找到的“路”不只瑞替普酶一條。一年前的《柳葉刀》（The Lancet）期刊上，已經(jīng)發(fā)表了團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)名為“TRACE Ⅱ”的研究。這項(xiàng)研究顯示，一種由我國自主研發(fā)的基因工程改良的新一代特異性溶栓藥替奈普酶（TNK），在安全性相當(dāng)?shù)那疤嵯拢Ч涣佑诎⑻嫫彰浮?br style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word !important;"/>

      “這只是起點(diǎn)。”王擁軍說，影響中國再灌注治療比例的因素多且復(fù)雜，找到藥并不能解決全部問題，“比如很多患者對(duì)缺血性卒中不了解，發(fā)病后沒有及時(shí)到醫(yī)院進(jìn)行治療，或無法判斷發(fā)病時(shí)間；一些基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)不具備靜脈溶栓的條件和能力，患者需要轉(zhuǎn)院到能溶栓的醫(yī)院，時(shí)間浪費(fèi)在路上……”數(shù)據(jù)顯示，約有67%至75%的急性缺血性卒中患者到院時(shí)間超過4.5小時(shí)或發(fā)病時(shí)間不明。挽救患者生命、盡量避免患者致殘，時(shí)間是關(guān)鍵，而即便經(jīng)過科研人員不斷努力攻關(guān)，急性缺血性卒中靜脈溶栓的時(shí)間窗也僅僅只有4.5小時(shí)。

      能不能突破？王擁軍和團(tuán)隊(duì)成員們把目光瞄準(zhǔn)了這“4.5小時(shí)”。

      “我們選擇的對(duì)象是急性缺血性卒中發(fā)病4.5至24小時(shí)的，大血管閉塞但影像學(xué)顯示大腦存在‘半暗帶’的患者，使用替奈普酶進(jìn)行治療。”項(xiàng)目執(zhí)行負(fù)責(zé)人、北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心血管神經(jīng)病學(xué)科副主任熊云云說，“半暗帶”意味著這部分腦組織介于正常與梗死之間，恢復(fù)正常血流后功能仍然可能恢復(fù)，能夠讓患者免于致殘或減輕致殘程度。

      這項(xiàng)名為“TRACE Ⅲ”的研究引入了人工智能技術(shù)，為了使影像學(xué)判斷更加及時(shí)準(zhǔn)確，團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)了iStroke急性卒中智能影像決策平臺(tái)，作為“助手”，這套系統(tǒng)可以對(duì)頭部影像進(jìn)行快速分析評(píng)估，找準(zhǔn)關(guān)鍵的“半暗帶”。

      這項(xiàng)試驗(yàn)共納入全國58家研究中心516例患者，最終的結(jié)論令人振奮：“對(duì)于發(fā)病后4.5-24小時(shí)內(nèi)前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞的且有影像半暗帶的急性缺血性卒中患者，使用替奈普酶靜脈溶栓可降低殘疾率，且并不增加死亡率及癥狀性顱內(nèi)出血的患者人數(shù)。”

      “這是世界上第一次證實(shí)靜脈溶栓時(shí)間窗拓寬到24小時(shí)內(nèi)安全有效。”熊云云介紹，在全球卒中患者中，發(fā)病24小時(shí)內(nèi)且存在可挽救腦組織，但因各種原因無法接受血管內(nèi)治療的大動(dòng)脈閉塞患者占很大比例，“TRACE Ⅲ”試驗(yàn)為此類患者提供了晚時(shí)間窗靜脈溶栓治療新方案。同時(shí)，替奈普酶靜脈注射的便捷的給藥方式，有望降低院間轉(zhuǎn)運(yùn)過程中卒中進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

“32平方米”——“挽救大腦”的創(chuàng)新“武器”