北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心和國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心金薇娜、施福東教授課題組最新研究發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎中星形膠質(zhì)細(xì)胞的自我拯救機(jī)制，為改善視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病后神經(jīng)損傷提供新的免疫干預(yù)治療策略。這一成果29日在《科學(xué)》（《Science》）子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（《Science Translational Medicine》）發(fā)表。

      視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是主要由抗水通道蛋白4（AQP4）抗體介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞病，以視神經(jīng)炎和脊髓炎為最主要臨床表現(xiàn)，我國(guó)和其他亞洲國(guó)家發(fā)病率可能遠(yuǎn)高于西方國(guó)家。這種疾病主要累及中青年，易復(fù)發(fā)、致殘率高。研究發(fā)現(xiàn)，抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體激活導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細(xì)胞破壞是NMOSD的核心致病機(jī)制，但作為腦內(nèi)最大的膠質(zhì)細(xì)胞亞群，星形膠質(zhì)細(xì)胞受損后自身反應(yīng)基本不清楚。

      金薇娜、施福東教授課題組最新研究發(fā)現(xiàn)NMSOD患者血漿星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡（ADEVs），通過(guò)載脂蛋白E (APOE)與小膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)從抗AQP4 抗體陽(yáng)性NMOSD患者外周血中提取ADEVs，發(fā)現(xiàn)患者源性的ADEVs可顯著減少NMOSD動(dòng)物模型的顱內(nèi)病灶。進(jìn)一步的蛋白組學(xué)分析提示NMOSD患者ADEVs中載脂蛋白E（APOE）顯著增加。單細(xì)胞測(cè)序結(jié)合基因敲降實(shí)驗(yàn)闡明在NMOSD小鼠模型中，APOE可以通過(guò)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1（LRP1）抑制病灶周?chē)∧z質(zhì)細(xì)胞促炎表型和功能。進(jìn)一步，課題組應(yīng)用LRP1受體結(jié)合片段APOE130-149肽段，證實(shí)APOE130-149肽段可顯著減輕NMOSD小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞丟失、髓鞘脫失和全腦炎癥。這一結(jié)果在APOE基因敲除小鼠中也得到了驗(yàn)證。上述結(jié)果提示ADEVs的保護(hù)作用依賴于其高度富集的APOE，因此APOE - ADEVs可能是減輕NMOSD患者脫髓鞘損傷的潛在干預(yù)手段。

      細(xì)胞外囊泡攜帶和傳遞重要的信號(hào)分子，是一種全新的細(xì)胞間信息傳遞系統(tǒng)；工程化細(xì)胞外囊泡通過(guò)對(duì)天然細(xì)胞外囊泡進(jìn)行人工改造，使其能夠特異性靶向血腦屏障受體，實(shí)現(xiàn)所包載的功能分子、如APOE短肽的腦內(nèi)精準(zhǔn)遞送，從而實(shí)現(xiàn)靶向治療。基于此項(xiàng)工作，該研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了評(píng)估自身免疫性中樞炎性損傷的體液標(biāo)記物試劑盒，并延續(xù)性的開(kāi)發(fā)工程化外泌體-APOE（EV-APOE130-149）中樞遞送系統(tǒng)，證實(shí)新型APOE中樞遞送系統(tǒng)能夠跨血腦屏障并靶向腦內(nèi)炎癥，有效減輕NMOSD小鼠的脫髓鞘損傷；上述成果已授權(quán)或正在申報(bào)發(fā)明專利（ZL202110911380.4等）并與企業(yè)合作轉(zhuǎn)化。本研究的理論及應(yīng)用轉(zhuǎn)化成果，為靶向中樞神經(jīng)炎癥的免疫治療策略提供了新的理論基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用新路徑。

      該文章共同第一作者為博士研究生蔣事和、李昕頔同學(xué)。在執(zhí)行過(guò)程中，得到國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、天壇醫(yī)院神經(jīng)感染免疫科、京津神經(jīng)免疫中心的鼎力支持。該研究執(zhí)行過(guò)程中，感謝英國(guó)曼徹斯特大學(xué)Alexei Verkhratsky教授在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞病理機(jī)制研究、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院章京教授團(tuán)隊(duì)在細(xì)胞外囊泡分離與功能鑒定方面，給予的寶貴指導(dǎo)和支持。

      金薇娜，神經(jīng)病學(xué)研究員，博士生導(dǎo)師，國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年項(xiàng)目獲得者。中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院學(xué)士、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士。2014年赴美國(guó)Barrow神經(jīng)病學(xué)研究所從事博士后研究。自2018年就職于北京天壇醫(yī)院、國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心。研究方向包括神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)的特異性、衰老相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫調(diào)控分子機(jī)制、以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病輔助診斷與療效預(yù)測(cè)血清學(xué)標(biāo)記物研發(fā)。發(fā)表SCI論文51篇，代表性研究工作發(fā)表于Immunity、Nature Neuroscience、Science Translational Medicine、Science Advances等期刊，授權(quán)發(fā)明專利9項(xiàng)。

文章鏈接：

Jiang S, Li X, Li Y, Chang Z, Yuan M, Zhang Y, Zhu H, Xiu Y, Cong H, Yu ZW, Fan J, He W, Shi K, Tian D, Zhang J, Verkhratsky A, Jin WN*, Shi FD*. APOE from patient-derived astrocytic extracellular vesicles alleviates neuromyelitis optica spectrum disorder in a mouse model. Sci Transl Med. 2024 Feb 28;16(736):eadg5116. doi: 10.1126/scitranslmed.adg5116.

URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38416841/

（國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 金薇娜）