《歐洲心臟雜志》(EHJ)2022年1月24日特邀歐洲心腦血管病專家Giovanna Liuzzo教授和藥理學專家Carlo Patrono教授，針對首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授團隊在《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)發表的CHANCE-2研究結果，撰寫評論“Give genotype-guided dual antiplatelet therapy a second CHANCE（給基因型指導下的雙重抗血小板治療帶來新機會)”。

      述評首先介紹了CHANCE-2的具體研究方案和結果，即在攜帶至少一個CYP2C19功能缺失等位基因的輕度缺血性卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)患者中使用替格瑞洛聯合阿司匹林相對氯吡格雷聯合阿司匹林會進一步降低卒中復發風險，驗證了替格瑞洛和阿司匹林聯合應用優于氯吡格雷和阿司匹林的假設，其對主要研究結果進行了深入的解讀，對CHANCE-2的局限性進行了探討，并提出了未來的研究方向。

Comment 述評

      由于血小板對氯吡格雷的反應存在很大的個體差差異，既往大量的隨機對照臨床試驗探討了以血小板功能和基因檢測作為指導P2Y12受體阻滯劑治療選擇工具的有效性和安全性2。盡管單個的隨機對照臨床試驗的結果未能對這種治療方案的有效性提供令人信服的證據，但最近的兩項薈萃分析發現，在接受經皮冠狀動脈介入治療3和急性冠狀動脈綜合征(ACS)4的患者中，與基于指南的標準治療相比，基因指導下P2Y12受體阻滯劑選擇與預后的改善有關。在這兩種疾病中，與標準治療相比，基因指導下的雙抗治療可降低20-22%的主要心血管不良事件3, 4。

      CHANCE-2 研究有力地證實了基因指導下的雙抗治療選擇用于急性腦血管事件可有穩定的獲益1。此研究中，90天內卒中復發率降低了23%，這與樣本量計算中假設的25%風險降低是一致的1。從累積風險圖的結果中可以看出：卒中累積風險的曲線在第一周或稍晚于一周左右時兩組差異較大，隨后兩組曲線較為接近，這說明，相比于氯吡格雷，替格瑞洛的使用所帶來的90天內新發缺血性或出血性卒中1.6%的絕對風險降低很大程度上是來自于30天內缺血性卒中的減少1。這樣的短期獲益可轉換為預防1例卒中復發需要治療63名輕度缺血性卒中或高危TIA患者。與之前在類似臨床情況下進行的替格瑞洛試驗一樣5,6，接受替格瑞洛治療的患者總不良事件和導致停藥的事件發生率較高1。正如預期那樣，在CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛對血小板P2Y12的阻滯得到改善，但出血的發生率增加大約一倍，這主要是由于接受替格瑞洛治療的患者中GUSTO定義7的輕度出血發生率的增加1。然而，替格瑞洛相比于氯吡格雷，并沒有增加顱內出血(0.1 vs. 0.2%)，兩組的死亡率均較低(0.3 vs. 0.6%)1。

      CHANCE-2的主要局限性體現在：1.排除了相當大比例的卒中和TIA患者，如心源性卒中、中度或重度卒中、卒中后延遲就診和接受溶栓或取栓的患者；2.本試驗幾乎只在漢族人群中進行，而漢族人群卒中復發負擔和CYP2C19功能缺失等位基因的患病率較高1。

      盡管存在這些局限性，CHANCE-2的主要發現與其主要假設下的機制預期一致1，基因型指導策略在急性卒中患者中的效應大小與在ACS患者中的獲益相似4。然而，這種益處在多大程度上適用于非亞裔卒中患者人群以及基因指導策略的成本效益仍有待研究。

參考文獻：

1. Wang Y, Meng X, Wang A, Xie X, Pan Y, Johnston SC,et al. Ticagrelor versus clopidogrel in CYP2C19 loss-of-function carriers with stroke or TIA. N Engl J Med 2021; 385:2520–2530.

2. Patrono C, Morais J, Baigent C, Collet J-P, Fitzgerald D, Halvorsen S, et al. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of coronary atherothrombosis. J Am Coll Cardiol 2017;70:1760–1776.

3. Galli M, Benenati S, Capodanno D, Franchi F, Rollini F, D’Amario D, et al. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2021;397:1470–1483.

4. Galli M, Benenati S, Franchi F, Rollini F, Capodanno D, Biondi-Zoccai G, et al. Comparative effects of guided vs. potent P2Y12 inhibitor therapy in acute coronary syndrome: a network meta-analysis of 61 898 patients from 15 randomized trials. Eur Heart J; https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab836. Published online ahead of print 16 December 2021.

5. Johnston SC, Amarenco P, Albers GW, Denison H, Easton JD, Evans SR, et al. Ticagrelor versus Aspirin in Acute Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med 2016;375:35–43.

6. Johnston SC, Amarenco P, Denison H, Evans SR, Himmelmann A, James S, et al.. Ticagrelor and aspirin or aspirin alone in acute ischemic stroke or TIA. N Engl J Med 2020; 383:207–217.

7. GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:673–682.

（國家神經系統疾病臨床醫學研究中心）