2015年11月20日，歐洲藥品管理局（EMA）發布公告，稱已經完成了接種人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的年輕女性中兩種綜合征，即復雜性區域疼痛綜合癥（CRPS）和體位性心動過速綜合征（POTS）報告的證據審查。接種此疫苗旨在預防女性罹患宮頸癌以及其他HPV相關癌癥和癌前疾病。與初始推薦一致，EMA證實了這些證據不支持HPV疫苗與CRPS或POTS的發生之間存在因果關系。因此，沒有理由變更疫苗的使用方式或修改當前的產品信息。

　　HPV疫苗以商品名Gardasil/Silgard、Gardasil 9和Cervarix在歐盟上市。Gardasil自2006年9月獲得許可，并獲批用于預防男性癌前疾病、女性宮頸癌、肛門癌以及生殖器疣。它含有抗4種類型HPV（6、11、16和18型）的抗原（有助于產生抗體的蛋白質）。Gardasil 9（2015年6月獲批）的用途與Gardasil相似，但含有9種類型病毒（6、11、16、18、31、33、45、52和58型）的抗原。Cervarix自2007年9月獲批用于預防婦女、女孩宮頸和生殖器部位的癌前疾病和癌癥，它含有16種和18種類型病毒的抗原。這些疫苗在獲批后已被多個國家納入國家免疫規劃項目中。估計全球有超過6300萬女性接種了Gardasil/Silgard，超過1900萬女性接種了Cervarix。

　　CRPS是一種累及肢體的慢性疼痛綜合征，POTS是一種在坐位或站位時心率異常加快，同時伴有頭暈、暈厥和無力以及頭痛、周身疼痛、惡心和疲乏等癥狀的綜合征。某些患者的癥狀可嚴重影響生活質量。CRPS和POTS的癥狀可與其他疾病重疊，使得對一般人群和疫苗接種個體診斷較為困難。然而，現有的估計值提示，在一般人群中，每年每100萬例10-19歲的女孩和年輕女性中約有150例會發生CRPS，每年每100萬例女孩和年輕女性中至少有150例可能發生POTS。即使考慮到可能的漏報，該審查也未發現在接種疫苗的女孩中上述綜合征的總發生率與該年齡組中預期的發生率存在差異的證據。該審查指出，CRPS和POTS的一些癥狀可能與慢性疲勞綜合征（CFS，也稱為肌痛性腦脊髓炎或ME）重疊。在該審查中認為許多報告具有CFS的特征，一些患者同時確診患POTS和CFS。一項大型研究已發布HPV疫苗與CFS之間不存在關聯，該結果因此尤為重要。

　　EMA的審查納入了已發表的研究、臨床試驗數據、患者和醫療保健專業人士報告的疑似不良反應以及成員國提供的數據。管理局的藥物警戒風險評估委員會（PRAC）負責初步審查。在作出結論的過程中，還咨詢了該領域頂級專家組的意見，并考慮接收若干患者組的詳細信息，同時該信息強調了這些綜合征可能對患者和家庭的影響。PRAC的審查結果連同患者組的更多陳述被提交至管理局的人用藥品委員會（CHMP）。CHMP一致認為現有證據不支持CRPS和POTS由HPV疫苗所致。因此，不建議對這些疫苗的許可或產品信息作出任何變更。

　　該審查認為，目前全球有超過8000萬女孩和婦女接種了這些疫苗，在某些歐洲國家推薦的年齡組中90%接種了這些疫苗。使用這些疫苗預期可預防許多宮頸癌（子宮頸癌癥，在歐洲每年導致超過20,000例死亡）以及HPV所致的各種其他癌癥和疾病。因此，HPV疫苗的獲益仍大于已知的副作用。與所有的藥品一樣，EMA將繼續密切監測這些疫苗的安全性，并將在發現任何未來的副作用的新證據時予以考慮。

　　目前， CHMP的意見將提交至歐洲委員會作出法律約束決定。稍后將在EMA的網站上發布包含支持管理局審查證據的評估報告。

　　提供給醫療保健專業人士的信息

　　有關接種HPV疫苗與兩種綜合征（CRPS和POTS）之間潛在關聯的問題在疑似藥品不良反應報告常規警戒中提及。

　　CRPS定義為與刺激事件（典型外傷或 肢體固定事件）不成比例的持續性疼痛，可伴有感官、汗腺活動、肌肉運動和營養障礙等方面的改變，通常限于單肢。

　　POTS患者典型癥狀為站位時心率異常加快，不伴有體位性低血壓。伴有在患者間存在差異的癥狀（例如，頭暈目眩、暈厥、無力、頭痛、慢性疼痛、胃腸道癥狀和疲乏）。

　　癥狀（尤其是POTS）可能與其他疾病（如 慢性疲勞綜合征）重疊，患者可能確診同時患慢性疲勞綜合征和POTS。

　　現有估計提示，在普通人群中，每年每100萬例年齡10-19歲的女孩和年輕女性中約150例可發生CRPS，每年每100萬例女孩和年輕女性中至少有150例可發生POTS。

　　即使考慮了報告不全和報告未完全符合這些綜合征的診斷標準等各種可能的情況，該審查也未發現在接種疫苗的女孩中這些綜合征的總發生率與該年齡組中預期的發生率存在差異。鑒于許多報告中有慢性疲勞綜合征的特征，認為包括一項顯示慢性疲勞綜合征與HPV之間不存在關聯的大型已發表研究1在內的證據也有意義。

　　因此，EMA不建議修改產品信息或變更HPV疫苗的使用方式。HPV疫苗的獲益仍大于其風險。使用這些疫苗預期可預防許多宮頸癌以及由HPV所致的各種其他癌癥和疾病。

　　上述建議基于對臨床試驗和上市后數據的分析，包括對已發表的文獻、疑似不良反應的自發報告、成員國提交的報告以及來自其他國家的信息、公眾自愿提交信息的審查。管理局還咨詢了這些綜合征以及神經病學、心臟病學和藥物流行病學領域的專家組。

　　參考文獻

　　1.Donegan K, et al. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013; 31: 4961-7. 

　　（EMA網站）

本文摘自《藥物警戒快訊》2016年1月13第1期（總第153期）