國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心賀文艷研究員和中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所許執(zhí)恒研究員團隊合作，發(fā)現(xiàn)脂肪分化調(diào)控關鍵基因cTAGE5，闡明其通過正向調(diào)控胰島素受體前體的運輸，介導脂肪前體細胞骨架重塑和脂解，促進脂肪組織發(fā)育，揭示小鼠體內(nèi)脂肪祖細胞分化與成熟的機制，為白色脂肪組織發(fā)育與穩(wěn)態(tài)維持有關的代謝性疾病發(fā)生提供理論依據(jù)和潛在干預靶點。這一發(fā)現(xiàn)7月1日發(fā)表在國際學術期刊《自然通訊》（Nature Communications）上。

      白色脂肪組織（White adipose tissue，WAT）是重要的代謝和內(nèi)分泌器官，在機體生長發(fā)育、能量供應、激素分泌等方面非常重要，同時，其功能障礙與肥胖、心腦血管病等代謝紊亂有關疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。近年，成熟脂肪細胞的穩(wěn)態(tài)維持機制已有較多研究，但脂肪祖細胞體內(nèi)分化、成熟的關鍵機制仍未知。

      皮膚T細胞淋巴瘤相關抗原5（Cutaneous T-cell lymphoma-associated antigen 5, cTAGE5），也稱腦膜瘤表達抗原6（Meningioma expressed antigen 6, MEA6），廣泛表達于多種組織，參與細胞內(nèi)囊泡復合體II（COPII）組裝，調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的脂蛋白等運輸及分泌。然而，cTAGE5在脂肪祖細胞分化與成熟中的作用目前仍未知。本研究通過構建脂肪祖細胞特異性敲除cTAGE5的小鼠模型（cTAGE5flox/flox; Pdgfra-Cre），首次揭示cTAGE5在脂肪組織發(fā)育中的關鍵作用。課題組研究發(fā)現(xiàn)cTAGE5缺失導致白色脂肪組織顯著減少、脂肪細胞分化障礙，并引發(fā)新生小鼠在3周內(nèi)的致死表型；而成熟脂肪細胞特異性敲除cTAGE5的小鼠（cTAGE5flox/flox; Adipoq-Cre）則未出現(xiàn)脂肪發(fā)育異常表型，上述結果表明cTAGE5特異性調(diào)控脂肪祖細胞的分化與成熟過程。

      接著，通過轉(zhuǎn)錄組測序，研究人員發(fā)現(xiàn)調(diào)控脂肪祖細胞骨架相關基因的表達顯著下調(diào)，鬼筆環(huán)肽染色證實脂肪分化過程中細胞骨架重塑異常。同時，蛋白質(zhì)組學結果表明，脂肪組織中脂肪水解通路關鍵酶ATGL等表達顯著上調(diào)，脂肪組織和體外分化的脂肪細胞水解增加。并且，體外靶向抑制細胞骨架聚合和水解酶時，可以顯著逆轉(zhuǎn)脂肪分化障礙表型。進一步的機制探索，研究人員發(fā)現(xiàn)cTAGE5缺失特異性阻滯脂肪祖細胞中胰島素受體前體（pro-insulin receptor，pro-IR）從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運，從而顯著抑制PI3K/Akt信號通路活性，破壞胰島素信號傳遞，最終導致脂肪分化障礙。

      圖：cTAGE5通過阻滯脂肪祖細胞中pro-IR從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運，導致肌動蛋白骨架重塑異常，脂肪水解增加，最終抑制脂肪生成，損害脂肪組織的發(fā)育。（引自Nature Communications 2025, VOL. 16, NO. 5457）

      全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60698-1

      首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心賀文艷研究員和中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所許執(zhí)恒研究員為本文的共同通訊作者，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心范俊婉助理研究員為本文的第一作者兼共同通訊作者。這項工作得到了北京天壇醫(yī)院國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心施福東教授、金薇娜教授，中科院遺傳發(fā)育所王雅清副研究員、南方醫(yī)科大學李專教授的大力支持和幫助。

（國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心   賀文艷）