4月11日是世界帕金森病日。今年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病學(xué)組提出的主題是“和諧共生，美好生活”。帕金森病的治療目前主要以左旋多巴等傳統(tǒng)藥物治療為金標(biāo)準(zhǔn)。但隨著長期疾病進(jìn)展，以及長期藥物治療亦會造成以運(yùn)動波動、異動癥為主的運(yùn)動并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者治療效果及生活質(zhì)量。近年來，出現(xiàn)了包括神經(jīng)調(diào)控技術(shù)、干細(xì)胞療法、基因療法等創(chuàng)新性的醫(yī)學(xué)技術(shù)，被探索用于治療帕金森病。

干細(xì)胞技術(shù)治療

      該技術(shù)經(jīng)歷了長期的基礎(chǔ)研究歷程，逐漸進(jìn)入臨床試驗、轉(zhuǎn)化期。由于干細(xì)胞具有自我更新和分化為不同細(xì)胞類型的能力，干細(xì)胞治療技術(shù)的涉足領(lǐng)域十分廣泛，在干預(yù)心臟病、糖尿病、腦中風(fēng)、肝硬化等疾病中都顯示出良好效果。干細(xì)胞治療帕金森，在全世界已經(jīng)有多個臨床級試驗, 目前全球已經(jīng)注冊的關(guān)于干細(xì)胞在帕金森病的臨床研究共有二十余項。這些干細(xì)胞被移植進(jìn)入腦內(nèi)，會進(jìn)一步整合到病人的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里面去，分化成多巴胺能神經(jīng)元，去分泌多巴胺，實現(xiàn)帕金森病人運(yùn)動功能的恢復(fù)。干細(xì)胞被認(rèn)為是能夠治愈帕金森病最有前景的治療策略之一。眾多研究團(tuán)隊嘗試多種來源細(xì)胞進(jìn)行移植。用于帕金森病臨床治療研究的干細(xì)胞主要有胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等。研究表明，應(yīng)用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療帕金森病是最有前景的方法之一。

      2006年日本京都大學(xué)Shinya Yamanaka在著名學(xué)術(shù)雜志《細(xì)胞》（《CELL》）上率先報道了誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞的研究。英國和日本兩位科學(xué)家因“發(fā)現(xiàn)成熟細(xì)胞可以被重新編程為多功能的干細(xì)胞（即誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞）”而獲得2012年度諾貝爾獎。2011年美國紐約Lorenz Studer團(tuán)隊研發(fā)新技術(shù)，利用多能干細(xì)胞 (PSC) 體外定向分化高產(chǎn)量并具有功能性的多巴胺能前體細(xì)胞及神經(jīng)元，這種方法被廣泛用于細(xì)胞移植治療帕金森病的臨床前和臨床研究。2018年《自然》（《Nature》）雜志封面報道了日本京都大學(xué)的科學(xué)家首次利用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化的多巴胺前體細(xì)胞對帕金森病患者進(jìn)行移植治療，是試驗帕金森病新療法的一個重要進(jìn)步。

      由于這將是一種異體移植，患者將接受免疫抑制劑，以防止可能的移植物排斥反應(yīng)。細(xì)胞移植替代治療并不能改善帕金森病的病理狀況。移植的多能干細(xì)胞來源的細(xì)胞也可能受到病理腦環(huán)境的影響。干細(xì)胞可能有助于改善帕金森病癥狀，但并不能從根本上逆轉(zhuǎn)帕金森病的發(fā)生發(fā)展。

基因治療

      基因治療起初主要是針對基因缺陷所引發(fā)的罕見病。思路很簡單：如果某人遺傳了一個有缺陷的基因而致病，那么，向他的細(xì)胞內(nèi)植入該基因的正常版本，就像把DNA做成藥，只要能把這個藥準(zhǔn)確送進(jìn)患者細(xì)胞里，替異常基因工作，理論上就可以有效治療相關(guān)疾病。經(jīng)歷了全球科學(xué)家?guī)资甑呐Γ缃窕蛑委煹难芯亢烷_發(fā)正逐漸從罕見病延伸到大病種，這樣將讓更多的患者獲益。

      治療基因遞送至患者腦內(nèi)，促進(jìn)多巴胺合成與分泌，阻止疾病進(jìn)展

      基因治療，就是以一些病毒作為載體，通過病毒感染靶向細(xì)胞，替換或修改靶細(xì)胞的突變基因，從而達(dá)到治療目標(biāo)。這種病毒載體為非復(fù)制型(不會自身復(fù)制也不會傳播，從而可控)，如腺病毒、慢病毒等。一些研究已經(jīng)證實這種病毒安全有效。這種方法的優(yōu)勢在于能直達(dá)特定腦區(qū)，減少對非目標(biāo)區(qū)域的影響。在研的有關(guān)多巴胺修復(fù)、基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)等運(yùn)動癥狀的基因治療，同時也包括神經(jīng)營養(yǎng)因子和疾病修飾方面的研究進(jìn)展。

腦起搏器治療

      在國際上得到比較廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用。在國際帕金森治療指南中是中晚期帕金森病的主要治療方法之一。2013年由清華大學(xué)研發(fā)的腦起搏器成為首個獲批的國產(chǎn)腦起搏器。

      腦起搏器包括脈沖發(fā)生器、延長導(dǎo)線和電極三個部件，電極植入腦內(nèi)，對于帕金森病來說，通常是丘腦底核，脈沖發(fā)生器植于胸前皮下，延長導(dǎo)線在皮下連接脈沖發(fā)生器和電極。腦起搏器產(chǎn)生的電刺激脈沖，通過電極觸點作用于腦內(nèi)靶點核團(tuán)，抑制因多巴胺能神經(jīng)元減少而過度興奮的神經(jīng)元的電沖動，減低其過度興奮的狀態(tài)，從而緩解震顫、僵直和運(yùn)動遲緩等癥狀。該技術(shù)最大的特點是可通過術(shù)后調(diào)整控制到最佳狀態(tài)，療效確切，安全，副作用小，不破壞腦組織，不影響今后其他新方法的治療。

      通過將電脈沖發(fā)送到大腦的特定區(qū)域，可以減輕癥狀，并直接減輕治療帕金森病等神經(jīng)精神疾病的藥物引起的副作用，降低用藥量，已經(jīng)廣泛被臨床認(rèn)可，全球腦起搏器累計植入患者已超過20萬例。成為治療帕金森病的電子藥。國際上多項研究顯示療效可持續(xù)十年或者更長時間。

磁波刀治療帕金森病

      “磁波刀”在醫(yī)學(xué)上的正規(guī)名稱是磁共振引導(dǎo)聚焦超聲技術(shù)。這個技術(shù)的原理是，磁共振引導(dǎo)聚焦超聲技術(shù)是將患者頭部固定于一個特殊的框架內(nèi)，這個框架的頂部有一個能夠發(fā)出超聲波束的頭盔覆蓋患者的頭部；患者躺在磁共振掃描儀中，醫(yī)生檢查大腦的結(jié)構(gòu)并確定治療的靶點。靶點目標(biāo)確定后，高強(qiáng)度的超聲波在磁共振成像的引導(dǎo)下，不用“開刀”穿過完整的顱骨，精準(zhǔn)定位于大腦中的病變部位，對靶組織進(jìn)行消融、損毀，從而治療疾病。聚焦超聲就像使用放大鏡將光束聚焦在單個點上一樣，可以準(zhǔn)確地在特定目標(biāo)上集中多達(dá)1,000束超聲波，提高能量水平以消融局部靶點組織。

      磁波刀作為無創(chuàng)精準(zhǔn)醫(yī)療的新技術(shù)，融合了磁共振高分辨成像的精準(zhǔn)定位、在體實時測溫技術(shù)及高強(qiáng)度聚焦超聲技術(shù)，以無創(chuàng)的方式對目標(biāo)組織進(jìn)行熱消融。該技術(shù)最大的優(yōu)勢是安全性高、無創(chuàng)、無輻射，屬于不用開刀的“損毀手術(shù)”，沒有出血、感染風(fēng)險，不用麻醉。同時，“磁波刀”治療PD的局限性也不容忽視。

      這項技術(shù)一般只能治療單側(cè)病變，不適合兩側(cè)癥狀都比較明顯的中晚期帕金森病患者，無法滿足這些患者的迫切需求。因此有望受益于聚焦超聲技術(shù)的帕金森病患者并不多。由于腦組織不是完全均質(zhì)的，導(dǎo)熱系數(shù)存在差異，當(dāng)超聲聚焦產(chǎn)生熱效應(yīng)時，可能產(chǎn)生不規(guī)則形狀的腦組織破壞灶，影響精確度和療效，導(dǎo)致潛在的不良反應(yīng)，例如肢體麻木、無力等。磁波刀發(fā)出的聚焦超聲對腦組織的作用是持續(xù)的消融和損毀，造成了不可逆的病變。由于顱骨可以吸收大量超聲產(chǎn)生的熱量，聚焦超聲技術(shù)可導(dǎo)致頭皮灼熱損傷。磁共振引導(dǎo)聚焦超聲技術(shù)雖然免除了開顱手術(shù)的損傷，但依然要通過對腦深部核團(tuán)的損毀來產(chǎn)生作用；這種損毀的范圍和程度，存在可控性偏低、不可逆轉(zhuǎn)的弊病。

其他研發(fā)中的新技術(shù)和新藥

      在研發(fā)中的治療帕金森病創(chuàng)新療法還有腦機(jī)接口技術(shù)、神經(jīng)假體技術(shù)。在研發(fā)中的新型藥物包括：1免疫抗體類藥物；2清除腦內(nèi)鐵沉積藥物；3新型注射用抗PD藥物（將抗帕金森病藥物包裹在脂質(zhì)體、納米顆粒中，通過肌肉注射方式給藥，注射一次即可數(shù)天到數(shù)周有效）。

       這些創(chuàng)新性療法給帕金森病患者帶來了希望，有的已經(jīng)逐步在臨床上得到應(yīng)用，有的在進(jìn)行相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究，成為關(guān)注的焦點。

（運(yùn)動障礙性疾病科   馮濤）